首个针对他汀不耐受中国人群的国产PCSK9抑制剂III期研究结果公布！昂戈瑞西单抗显著降低LDL-C水平达60%以上

转自：君实生物

近日，君实生物自主研发的重组人源化抗前蛋白转化酶枯草溶菌素9（PCSK9）单克隆抗体昂戈瑞西单抗治疗他汀类药物不耐受的原发性高胆固醇血症和混合型血脂异常的III期临床研究（研究编号：JS002-007）结果全文发表在欧洲动脉粥样硬化学会（EAS）的官方杂志——《动脉粥样硬化》（Atherosclerosis），首次公布了昂戈瑞西单抗在他汀不耐受中国人群中的降脂疗效和安全性等数据。本文通讯作者和第一作者分别是北京大学第三医院的唐熠达教授、邵春丽主任。

该研究是首个抗PCSK9单抗用于他汀不耐受的中国原发性高胆固醇血症和混合型血脂异常患者的Ⅲ期临床研究。结果显示：使用昂戈瑞西单抗150mg每2周一次（Q2W）皮下注射治疗12周，较安慰剂可显著降低低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）水平达66.2%，且维持稳定降幅至治疗第52周；同时对其他血脂参数也具有明显的改善作用。昂戈瑞西单抗整体安全性良好，双盲试验阶段治疗期间出现的不良事件（TEAE）发生率与安慰剂相当。

基于这项III期临床研究，昂戈瑞西单抗已于2025年5月获得国家药品监督管理局（NMPA）正式批准其单药或与依折麦布联合用药治疗他汀类药物不耐受或禁忌使用的非家族性高胆固醇血症和混合型血脂异常的成人患者，成为首个获批用于他汀不耐受人群的国产PCSK9靶点药物，为这类患者提供了治疗新选择。

研究背景

以动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）为主的心血管疾病是我国城乡居民第一位死因。LDL-C水平升高是ASCVD的重要致病性危险因素，通过降低LDL-C水平可显著减少ASCVD的发病及死亡危险。尽管目前他汀类药物是降脂治疗的基石，但临床中约9.1%的患者因肝功能异常、他汀相关肌肉并发症或其他不良反应而无法耐受他汀类药物治疗，且亚洲人群的这一比例更高。对于他汀不耐受患者，停用或减量使用他汀类药物可能导致LDL-C水平不达标，从而无法达到降低患者ASCVD风险的目的。

PCSK9抑制剂作为强效降低LDL-C水平的新型降脂药物，多项研究表明无论是单药还是联合其他降脂治疗，均可显著降低LDL-C达50%~70%，已得到国内外血脂管理指南的推荐和临床医生的认可。尽管欧美研究已证实其在他汀不耐受患者中的疗效，但中国人群数据仍处于空白。

昂戈瑞西单抗作为我国自主研发的新型抗PCSK9单抗，其显著降脂作用已在多项Ⅲ期临床研究中获得证明。本研究旨在评估昂戈瑞西单抗在他汀不耐受的中国原发性高胆固醇血症或混合型血脂异常患者中的疗效和安全性，首次在中国他汀不耐受患者中探索本土化解决新策略。

研究设计

该研究是一项多中心、随机、双盲、安慰剂对照的III期临床研究（NCT05621070），纳入他汀类药物不耐受的中国原发性高胆固醇血症和混合型血脂异常的成人患者，以2:1的比例随机分配并接受昂戈瑞西单抗150mg或安慰剂Q2W皮下注射治疗12周（双盲治疗期），随后转入开放标签治疗期，所有患者均接受昂戈瑞西单抗150mg Q2W皮下注射治疗40周。主要终点是第12周时LDL-C水平较基线的百分比变化，关键次要终点包括第12周时非高密度脂蛋白胆固醇（non-HDL-C）、载脂蛋白B（ApoB）、总胆固醇（TC）和脂蛋白(a) [Lp(a)] 水平较基线的百分比变化。安全性终点包括TEAE发生率等。此外，检测抗昂戈瑞西单抗抗体（抗药抗体，ADA）和中和抗体（Nab）的产生以评估免疫原性。

研究结果

自2023年2月6日至2024年9月23日，研究共入组139例患者并随机分配至昂戈瑞西单抗组（n=92例）和安慰剂组（n=47例）。两组患者基线特征及血脂参数基本均衡。少数患者（昂戈瑞西单抗组18.5%，安慰剂组21.2%）联合依折麦布治疗。

快速、持久稳定降脂！显著降低LDL-C水平达66%以上

• 在双盲治疗期，治疗12周时，昂戈瑞西单抗组LDL-C较基线百分比变化的最小二乘均值与安慰剂组的差异为-66.2% (95% CI: -74.2%, -58.2%; P<0.0001)（表1），在数值上优于其他PCSK9抑制剂。昂戈瑞西单抗治疗4周时，患者LDL-C水平自基线开始快速降低，并在第4周到12周治疗期间维持稳定降幅（图1）。此外，治疗第12周时，昂戈瑞西单抗组82.8%的患者实现LDL-C降幅≥50%，而安慰剂组仅2.1%。

• 亚组分析显示，LDL-C的降低与年龄、依折麦布的使用、基线LDL-C水平、ASCVD病史、2型糖尿病史、基线体重指数（BMI）或基线PCSK9水平无关。而男性患者LDL-C降幅（74.2%）略高于女性患者（57.7%），该性别差异与其他PCSK9抑制剂研究一致。

• 治疗12周时，昂戈瑞西单抗较安慰剂可显著降低non-HDL-C、ApoB、TC和Lp(a)水平，其较基线百分比变化的最小二乘均值与安慰剂组的差异分别为-64.3% (95% CI: -70.7%, -58.0%)、-56.4% (-62.3%, -50.4%)、-47.0% (-52.0%, -42.0%)和-33.5% (-42.8%, -24.1%)，所有差异的P值均<0.0001。此外，与安慰剂组相比，昂戈瑞西单抗组患者在其他血脂参数方面也有明显的获益（表1）。

• 长期降脂疗效持久稳定：开放标签治疗期结果显示，继续接受昂戈瑞西单抗治疗的患者，第24周和第52周血脂参数的改善与第12周时保持一致，LDL-C水平维持60%-70%的稳定降幅。

安全性良好！昂戈瑞西单抗TEAE发生率与安慰剂相当

昂戈瑞西单抗的整体安全性良好，未发现新的安全信号。双盲治疗期，昂戈瑞西单抗组TEAE发生率与安慰剂相当(44.6% vs. 63.8%)，且多为轻中度。未发生任何导致死亡或导致永久停药的TEAE。昂戈瑞西单抗组5例患者（5.4%）发生注射部位反应，均为轻度且未经处理自行缓解。

在完成52周昂戈瑞西单抗治疗的患者中，TEAE发生率为88.0%，注射部位反应发生率仍较低。

综上，昂戈瑞西单抗可显著降低他汀不耐受的原发性高胆固醇血症或混合型血脂异常中国患者的LDL-C及其他致动脉粥样硬化的血脂参数水平，且安全性良好，支持昂戈瑞西单抗作为这类患者的治疗新选择。

关于昂戈瑞西单抗注射液（君适达®）

昂戈瑞西单抗注射液（君适达®）是君实生物自主研发的注射用重组人源化抗PCSK9单克隆抗体注射液，于2024年10月获NMPA批准上市，目前已在中国内地获批3项适应症，用于治疗：1）原发性高胆固醇血症（非家族性）和混合型血脂异常的成人患者；2）杂合子型家族性高胆固醇血症的成人患者；3）在他汀类药物不耐受或禁忌使用的患者中，单独或与依折麦布联合用药用于非家族性高胆固醇血症和混合型血脂异常的成人患者。获批规格为150mg（1ml）/支（预充式注射器）、150mg（1ml）/支（预充式自动注射器）。

2023年10月，君实生物与重庆博创医药有限公司（博创医药）达成合作，授予博创医药在中国大陆和许可用途内研发、生产、商业化昂戈瑞西单抗的独占许可。

君实生物（688180.SH，1877.HK）成立于2012年12月，是一家以创新为驱动，致力于创新疗法的发现、开发和商业化的生物制药公司。依托全球一体化源头创新研发能力，公司已构建起涵盖超过50款创新药物的多层次产品管线，覆盖恶性肿瘤、自身免疫、慢性代谢类、神经系统、感染性疾病五大治疗领域，已有5款产品在国内或海外上市，包括我国首个自主研发、在中美欧等地超过35个国家和地区获批上市的PD-1抑制剂特瑞普利单抗（拓益®）。疫情期间，君实生物还参与开发了埃特司韦单抗、民得维®等多款预防和治疗新冠的创新药物，积极承担本土创新药企的责任。

君实生物以“用世界一流、值得信赖的创新药普惠患者”为使命，立足中国，布局全球。目前，公司在全球拥有约2500名员工，分布在美国马里兰，中国上海、苏州、北京、广州等。

（转自：君实生物）

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