Life Metabolism丨朱毅课题组揭示透明质酸酶-1（HYAL1）可抑制餐后肝糖异生

糖异生（ Gluconeogenesis ）是一种在非碳水化合物前体（如乳酸、甘油、丙氨酸等）基础上合成葡萄糖的代谢过程。主要在肝脏和肾脏（正常情况下糖异生能力仅有肝的十分之一）中进行，用以维持血糖水平。

糖异生是一个高度调控的过程，主要调控方式包括激素调控（如胰高血糖素和肾上腺素促进糖异生；胰岛素则通过抑制关键酶的表达及活性抑制糖异生），底物调控（如乳酸、丙酮酸、甘油等底物的浓度直接影响糖异生速率），能量状态调控（高 ATP/NADH 有利于糖异生，低能量状态、高 AMP 抑制糖异生），转录水平调控（诸如 FOXO1 、 PGC-1α 等转录因子参与调控关键酶的基因表达）等。机体进食后通常通过抑制肝脏糖异生活动将摄入的葡萄糖储存为糖原或脂肪。相反，在禁食、饥饿或剧烈运动时肝脏糖异生为大脑和红细胞等依赖葡萄糖的组织提供能量。在多种疾病状态下，糖异生过程往往发生紊乱，常表现为糖异生过度激活或功能受损。如 2 型糖尿病中胰岛素信号减弱，导致糖异生酶表达增加。肝脏糖异生增强是空腹高血糖的主要原因之一。

近日，美国贝勒医学院朱毅课题组与比利时 University of Namur 研究者合作在Life Metabolism上在线发表题为Hyaluronidase-1 mediates postprandial suppression of hepatic gluconeogenesis的研究论文 ，该研究发现了由透明质酸酶1（ hyaluronidase-1, HYAL1 ）介导的新型餐后代谢调控通路，该通路能够通过重塑肝代谢和线粒体功能有效抑制肝糖异生。重要的是，即使在高脂饮食诱导胰岛素抵抗的小鼠肝脏中这一调节途径仍发挥作用。

研究人员首先观察到人和小鼠餐后血液循环中 HA 水平激增，而这一过程与食物摄入和胃肠蠕动有关。因为 HYAL1 是介导细胞内 HA 降解的特异性酶，研究者构建了全身性 Hyal1 基因敲除（ Hyal1 KO ）小鼠，并发现 Hyal1 缺失导致血清、 HA 水平显著增加，并且在高脂饮食条件（ HFD ）下， Hyal1 KO 小鼠表现出更高的餐后血糖水平，特别是在丙酮酸耐受性测试中。此外， Hyal1 缺乏并未影响体重、高血糖或胰岛素敏感性。而在低脂饮食（ LFD ）喂养的雌性 Hyal1 KO 小鼠中，表现出轻度的葡萄糖不耐受。这些结果说明 HYAL1 在调节糖异生中的发挥重要作用 。

肝脏是主要的糖异生器官，在肝脏 Hyal1 过表达（ LHY TG ）小鼠中，高脂饮食（ HFD ）后由丙酮酸诱导的糖异生显著降低。此外， Hyal1 过表达还改善了 HFD 小鼠的葡萄糖耐受性，并显著减轻 HFD 引起的肝脏脂肪变性。 RNA 测序分析发现 Hyal1 对糖异生的调节作用并不依赖于转录调控，研究者推测其可能通过其他机制（如代谢物水平或线粒体功能的改变）来调节肝脏糖异生。因此，研究者测量了在低脂饮食（ LFD ）和 12 周高脂饮食（ HFD ）处理的雄性小鼠肝脏中的糖异生途径和 TCA 循环途径的代谢物。结果表明，肝脏 Hyal1 过表达直接降低糖异生途径中的代谢物水平，这种现象在 HFD 条件下尤为明显 ，但肝脏 Hyal1 过表达对 TCA 循环途径代谢物的影响较小。

糖异生主要受丙酮酸羧化酶（ PC ）和磷酸烯醇式丙酮酸羧激酶（ PEPCK ）等关键酶调控。然而，这两种酶的蛋白质丰度并未受肝脏 Hyal1 过表达的影响。由于糖元生成是一个耗能过程，研究者进而对细胞能量进行测量。结果表明， HYAL1 过表达通过降低线粒体 ATP 生成来抑制肝脏糖元生成，并且其作用独立于胰岛素信号通路。

HYAL1 对 HA 的 降解会产生 GlcNAc ，从而 触发代偿性的 HA 合成增加： GlcNAc 通过酶促反应迅速磷酸化生成 UDP- GlcNAc ，后者可用于 HA 合成、 O-GlcNAcylation 以及其他生物途径。研究者进一步验证发现 HYAL1 介导的 HA 降解导致 UDP- GlcNAc 在亚细胞水平上的代谢重塑，使线粒体 O-GlcNAcylation 蛋白水平降低， 这一变化减少了线粒体 ATP 合酶亚基的 O- GlcNAc 修饰水平，进而降低 ATP 生成，抑制糖异生 。

本研究揭示了餐后 HYAL1 通过影响线粒体 ATP 合酶亚基的 O- GlcNAc 修饰水平，从而通过代谢调控机制调控糖异生。 HYAL1-HA 通路在胰岛素抵抗状态下仍可正常发挥功能，具有治疗潜力。

https://academic.oup.com/lifemeta/advance-article/doi/10.1093/lifemeta/loaf016/8129667

制版人：十一

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