流感疫苗大揭秘：mRNA 技术能否带来新转机？

摘要：流感至今仍是严重威胁公众健康的疾病，现有流感疫苗的有效性欠佳。影响疫苗有效性的因素包括病毒的抗原性漂移、疫苗生产过程中产生的蛋适应性突变等。在 2011 - 2020 年的流感季节里，抗原性漂移和蛋适应性突变多次导致疫苗与流行毒株不匹配。信使核糖核酸（mRNA）技术为流感疫苗的研发带来了新的希望，其在生产过程、疫苗成分设计等方面具有独特优势，有望解决传统疫苗面临的难题。不过，mRNA 流感疫苗目前仍处于临床研究阶段，需要进一步评估其安全性、有效性以及实际应用的可行性 。一、引言

流感是一种可通过疫苗预防的疾病，但它依然严重威胁着全球公共健康 。每年全球有大量人口感染流感，导致众多人住院甚至死亡，其中老年人面临的风险更高 。流感病毒分为 A、B、C、D 四型，A、B 两型可引发季节性流行 。当前的流感疫苗虽每年都会根据病毒流行情况进行更新，但在 2004 - 2015 年期间，全球范围内其对季节性流感的有效性仅处于中低水平，尤其是针对 A/H3N2 亚型的效果相对较差 。这主要是因为病毒的抗原性漂移、蛋适应性突变，以及宿主自身的一些因素，如疫苗介导的保护作用随季节减弱、之前接种疫苗影响后续免疫反应、免疫功能低下人群和老年人的免疫反应不佳等 。了解这些影响因素，对优化流感疫苗接种策略至关重要 。

二、2011-2020 年流感季节中抗原性漂移和蛋适应性突变对疫苗有效性的潜在影响

1. 抗原性漂移：在 2011 - 2012、2014 - 2015、2018 - 2019 和 2019 - 2020 这四个流感季节中，均出现了抗原性漂移影响疫苗有效性的情况 。以 2011 - 2012 年加拿大的流感季为例，A/H3N2 病毒的抗原性发生漂移，导致其与疫苗株的匹配度下降，使得疫苗对 A/H3N2 的有效性仅为 51%，远低于对其他匹配度较好毒株的有效性 （结合图1 Influenza vaccine effectiveness, vaccine match, and strain prevalence by Northern Hemisphere influenza season and geographic region，可以更直观地看到不同季节、地区的疫苗有效性、疫苗匹配情况和毒株流行情况 ）。同样，在 2014 - 2015 年美国的流感季，A/H3N2 病毒的抗原性漂移使得疫苗对该毒株的有效性降至 6% （详细数据及研究结果可查看表1 Northern Hemisphere vaccine composition and reports of antigenic drift or egg-adapted mutations in the literature analysis of Northern Hemisphere 2011–2020 influenza seasons） 。

2. 蛋适应性突变：在 2011 - 2012、2012 - 2013、2015 - 2016、2016 - 2017、2017 - 2018 和 2018 - 2019 这六个流感季节中，有研究报告了流感疫苗成分中存在蛋适应性突变的情况 。比如在 2011 - 2012 年，A/H3N2 疫苗株在生产过程中出现了六个抗原位点的突变；2012 - 2013 年，A/H3N2 疫苗株的突变导致血凝抑制（HAI）滴度大幅下降，进而降低了疫苗的有效性 。这些蛋适应性突变会改变疫苗株的抗原特性，使其与流行病毒株不匹配，从而影响疫苗的保护效果 。

1. 快速、可扩展的生产过程：与传统的依赖鸡蛋供应的疫苗生产技术不同，mRNA 技术的生产过程更为简化和高效，且不依赖于鸡蛋 。传统的鸡蛋和细胞培养技术生产疫苗需要约 6 个月时间，而 mRNA 疫苗从更新建议到投入使用可能仅需 2 - 3 个月 。这使得在流感季节开始前，能更及时地选择匹配的毒株，减少因抗原性漂移导致的疫苗与流行毒株不匹配的风险 。在面对新的大流行性流感毒株时，mRNA 技术的快速响应和可扩展生产的优势将更加凸显，有助于迅速开发和部署针对性的疫苗 （参考图2 Influenza vaccine manufacturing using egg-based, cell culture-based, and mRNA-based platforms，可清晰对比不同技术平台的生产时间差异 ）。

2. 多组分疫苗成分：mRNA 技术在疫苗成分设计上具有很大的灵活性，可以生产难以制造的蛋白质复合物，还能在单一疫苗中包含多种抗原 。目前的四价季节性流感疫苗主要以四种季节性流感病毒的血凝素（HA）作为抗原成分，而 mRNA 技术允许在疫苗中纳入更多的 HA 抗原，甚至可以针对多种流感病毒的不同分支或亚型，以及 HA 以外的其他抗原，如神经氨酸酶（NA）。同时，mRNA 技术还为开发针对多种呼吸道病原体的联合疫苗提供了可能，目前已有针对流感和新冠病毒、流感和呼吸道合胞病毒等的联合疫苗处于临床研究阶段 。

3. 避免蛋适应性和细胞适应性突变：mRNA 疫苗在生产过程中绕过了鸡蛋和细胞培养的环节，因此可以避免传统生产过程中产生的蛋适应性和细胞适应性突变，从而提高疫苗的有效性 。有专家估计，如果避免传统鸡蛋生产过程中的适应性突变，疫苗有效性可能会提高 9%（针对所有流感毒株），对 18 - 64 岁人群中 A/H3N2 亚型的有效性甚至可能提高 16% 。相比之下，细胞培养疫苗也可能存在突变风险，且目前关于重组蛋白疫苗与鸡蛋疫苗有效性对比的研究较少且结果不一，mRNA 疫苗在这方面的优势值得期待 。

在 2011 - 2020 年的流感季节中，除了个别年份，大部分时间都出现了因抗原性漂移或蛋适应性突变导致的疫苗与流行毒株不匹配的情况，这在一定程度上降低了疫苗的有效性 。不过，本研究也存在一定的局限性，如抗原性漂移的证据可能未被完全记录，蛋适应性突变的影响可能被低估，且研究主要基于北美地区的结果 。开发更有效的下一代流感疫苗对于减轻全球疾病负担至关重要，mRNA 技术虽然仍处于临床研究阶段，但因其具有快速生产、可避免突变、多组分设计等优势，展现出了巨大的潜力 。当然，mRNA 流感疫苗也面临一些挑战，如可能存在的免疫反应原性问题，以及监管方面需要各方协调以确定更晚的毒株选择程序 。随着新冠 mRNA 疫苗的广泛使用，其安全性得到了大量评估，未来需要进一步了解消费者对流感疫苗属性的偏好，以推动 mRNA 流感疫苗的发展和应用 。

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