2025美国新版指南“点将”：替格瑞洛单药治疗缘何得到1A推荐？

*仅供医学专业人士阅读参考

随着临床研究的不断深入和多部ACS指南的更新，替格瑞洛在ACS抗血小板治疗中的重要性日益凸显。

急性冠脉综合征（ACS）通常由不稳定的冠状动脉粥样硬化斑块的破裂或糜烂引发，导致部分或完全的冠脉血栓和/或微血栓形成，进而引起心肌血流减少和心肌缺血。血小板聚集和血栓形成是ACS病理生理过程中的关键环节[1]，因此抗血小板治疗对ACS患者而言十分重要，国内外指南均推荐双联抗血小板治疗（DAPT）至少12个月[2，3]。然而，随着临床实践的深入，如何平衡出血/缺血风险是目前临床医生需要面对的挑战。

2025年3月，美国心脏病学会（ACC）和美国心脏协会（AHA）等机构联合发布了《2025 ACC/AHA/ACEP/NAEMSP/SCAI急性冠脉综合征患者管理指南》（以下简称“新版指南”，图1）[4]。新版指南的九大更新要点中的前两条特别阐述了ACS患者抗血小板治疗中P2Y12受体抑制剂选择与减少出血的策略上的更新（表1），相比2023年欧洲心脏病学会（ESC）公布的《2023 ESC ACS管理指南》给出了更加细致和个性化的推荐。

图1：《2025 ACC/AHA/ACEP/NAEMSP/SCAI ACS患者管理指南》[4]

表1：新版指南九大更新要点前两条[4]

对于接受PCI的ACS患者，P2Y12受体抑制剂首选替格瑞洛

新版指南仍推荐对于所有ACS患者，在阿司匹林基础上加用1种口服P2Y12受体抑制剂，以减少MACE（COR 1，LOE A）。在初始选择具体类型的口服 P2Y12受体抑制剂时，临床医生需考虑患者的预期侵入性治疗策略、缺血及出血风险等多种因素（详见图 2）。

图2：不需要口服抗凝剂的患者P2Y12受体抑制剂的初步选择[4]

目前，临床上常用的口服P2Y12受体抑制剂包括替格瑞洛、氯吡格雷和普拉格雷。氯吡格雷作为一种前体药物，其活性代谢产物的形成依赖于肝脏的生物转化过程，因此在施用负荷剂量后，其达到最大血小板抑制效果所需时间较长。鉴于此，在PCI后，氯吡格雷低反应者发生MACE及支架内血栓的风险可能有所升高。而与氯吡格雷相比，替格瑞洛和普拉格雷则能更迅速地抑制血小板活化，抗血小板作用也更强。

无论是接受直接PCI（PPCI）的ST段抬高型心肌梗死（STEMI）或接受PCI的NSTE-ACS患者，新版指南均建议优先选用替格瑞洛或普拉格雷，而非氯吡格雷（COR 1，LOE B-R，详见表2）。这些建议是基于多项高质量临床研究的综合评估结果。

表2：住院期间阿司匹林和口服 P2Y12受体抑制剂的使用推荐意见[4]

以PLATO研究为例[5]，该研究是一项多中心、随机、双盲对照研究，共纳入18624例ACS患者，比较了替格瑞洛与氯吡格雷在预防心血管事件方面的疗效和安全性。研究结果显示，与氯吡格雷相比，替格瑞洛治疗12个月后主要终点事件（血管死亡、心梗或卒中）发生率显著降低（9.8% vs. 11.7%；HR：0.84；95%CI：0.77~0.92；P<0.001）。全因死亡风险在替格瑞洛组也显著降低（4.5% vs. 5.9%；P<0.001）。在安全性上，替格瑞洛组和氯吡格雷组之间大出血的发生率上无显著差异（分别为11.6%和11.2%；P=0.43）。而TRITON-TIMI 38研究则表明，普拉格雷在减少MACE方面表现优于氯吡格雷[6]。

因此，在口服 P2Y12受体抑制剂选择上，对于接受PCI的ACS患者，新版指南建议优先选择替格瑞洛或普拉格雷。当替格瑞洛或普拉格雷不可用、不能耐受或存在禁忌时，氯吡格雷是合理的替代选择。2024年我国的《非ST段抬高型急性冠脉综合征诊断和治疗指南》中也明确推荐，除非存在较高出血风险或禁忌证，确诊后应尽早在阿司匹林的基础上加用1种P2Y12受体抑制剂（I，A），建议首选抗血小板强度更强的替格瑞洛（I，B）[2]。在预治疗方面，《2023 ESC ACS指南》对于冠状动脉解剖结构未知，并将接受早期侵入性治疗的NSTE-ACS患者，不推荐常规应用P2Y12受体抑制剂预治疗（III，A），这与中国的治疗现状存在一定差异。而此次的新指南对NSTE-ACS患者预治疗给出了与欧洲指南不同的推荐：对于计划进行有创治疗且血管造影时间＞24h的NSTE-ACS患者，可考虑使用氯吡格雷或替格瑞洛进行预治疗，以减少主要不良心血管事件（IIb，B）。

值得一提的是，对于行冠状动脉旁路移植术（CABG）的ACS患者，指南引用了上海交通大学医学院附属瑞金医院赵强教授牵头的DACAB研究[7]。DACAB研究是多中心、开放标签临床研究，旨在评估CABG后使用1年DAPT（替格瑞洛联合阿司匹林）与单独使用阿司匹林或替格瑞洛的临床结果差异。研究结果显示，DAPT组1年后静脉桥血管通畅率（88.7%）高于阿司匹林单药组（76.5%）/替格瑞洛单药组（82.8%）。该研究为CABG术后抗血小板策略制定提供了循证依据。

短期DAPT后替格瑞洛单药治疗获新指南IA类推荐

DAPT是目前ACS和PCI术后标准的抗血小板治疗方案。然而，DAPT在降低缺血风险的同时，不可避免地增加了出血风险，这可能导致患者中断治疗，进而增加复发性缺血事件的风险。因此，如何在降低缺血风险的同时有效控制出血风险，实现出血与缺血风险的平衡，成为临床实践中的一大挑战。

新版指南推荐，接受DAPT且耐受替格瑞洛的ACS患者，在PCI后≥1个月时转为替格瑞洛单药治疗，以降低出血风险（COR 1，LOE A）。这条推荐基于近年证据的不断积累，DAPT的疗程越来越倾向于个体化决策。多项大型临床RCT研究对短期DAPT疗程（1~3个月）后转为替格瑞洛单药治疗的有效性及安全性进行了探索。指南引用的研究如下：

2018年发表的GLOBAL LEADERS研究[8]

一项多中心、随机、开放标签研究，共纳入15968例行PCI的患者，随机分至治疗组（DAPT 1个月，继以替格瑞洛单药治疗23个月）或对照组（阿司匹林联合替格瑞洛/氯吡格雷）。研究结果显示，随访2年间，治疗组在主要终点（全因死亡或非致死性心梗）上与对照组无显著差异（3.81% vs. 4.37%；P=0.073），且两组受试者在发生3~5级出血事件上无统计学差异（P=0.77），这表明早期停用DAPT后替格瑞洛单药治疗是可行的。

2019年发表的TWILIGHT研究[9]

一项国际多中心随机、双盲、安慰剂对照研究，纳入了9006例18岁以上、置入1个以上药物洗脱支架（DES）的高危PCI患者，包含1169例中国患者。于PCI术后接受3个月DAPT（阿司匹林联合替格瑞洛），后随机分为DAPT组和替格瑞洛单药组。研究结果显示，随访12个月，替格瑞洛单药组较DAPT组显著降低主要终点事件[临床相关出血事件，即出血学术联合会（BARC）2、3或5型出血]风险（4.0% vs. 7.1%；HR：0.56；95%CI：0.45~0.68；P<0.001；图3）。而在次要终点（全因死亡、非致死性心梗或卒中）上，替格瑞洛单药组非劣效于DAPT组（P非劣效性<0.001）。

图3：TWILIGHT研究主要结果[9]

2020年发表的TICO研究[10]

一项韩国的前瞻性、随机、多中心研究，评估在接受DES治疗的ACS患者中，与12月DAPT（阿司匹林联合替格瑞洛）相比，DAPT3月后改用替格瑞洛单药治疗是否能减少净不良临床事件。与TWILIGHT研究不同，TICO研究针对出血风险不高的ACS患者。研究结果显示，替格瑞洛单药治疗组的主要终点事件（大出血和心脑血管不良事件，包括：死亡、心梗、支架血栓形成及卒中）发生率显著降低（HR：0.66；95%CI：0.48~0.92；P=0.01），且大出血风险也显著降低（HR：0.56；95%CI：0.34~0.91；P=0.02）。

2023年发表的T-PASS研究[11]

一项韩国的多中心、开放标签、随机临床研究，首次探索了ACS患者在DES置入后1个月内停用阿司匹林的可行性和安全性。研究结果显示，替格瑞洛单药治疗组和DAPT组1年内主要研究终点事件（全因死亡、MI、支架内血栓形成、卒中和大出血1年净临床获益的复合终点）发生率分别为2.8%和5.2%（P非劣效性<0.001；P优效性=0.002）。在大出血发生率上，替格瑞洛单药治疗组显著降低（1.2% vs. 3.4%；HR：0.35；95%CI：0.20~0.61；P<0.001）。

2024年发表的ULTIMATE DAPT研究[12]

ULTIMATE DAPT研究是由我国南京市第一医院陈绍良教授牵头的一项大型、多中心、安慰剂对照研究，旨在评估接受PCI的ACS患者服用1个月DAPT（阿司匹林联合替格瑞洛）后，与继续DAPT相比，转为替格瑞洛单药治疗的临床获益情况。研究共纳入3505例ACS患者。在首要优效性终点方面，意向性（ITT）分析显示，DAPT组有78例（4.6%）发生临床相关出血事件，而替格瑞洛单药组仅35例（2.1%），即替格瑞洛单药组相较DAPT组显著降低了55%的临床相关出血风险（HR：0.45；95%CI：0.30~0.66；P<0.0001；图4）。且替格瑞洛单药组相较DAPT组大出血事件（BARC3或5型）发生率也有所降低（0.7% vs. 1.7%；HR：0.39，95%CI：0.19~0.79；P=0.0087）。值得一提的是，ULTIMATE DAPT研究是以中国人群为主要研究对象，对中国ACS人群的诊疗具有重要的指导意义。

图4：ULTIMATE DAPT研究的首要优效终点分析[12]

与《2023 ESC ACS指南》和《2024 中国NSTE-ACS指南》不同，新版指南单独指出了替格瑞洛单药治疗在ACS患者中应用的相关推荐，首次明确了降阶治疗的P2Y12受体抑制剂种类。究其原因，在P2Y12受体抑制剂中，替格瑞洛单药治疗的在ACS人群中的临床证据最为充分，其有效性和安全性得到了多项研究验证。尽管国内的抗血小板降阶治疗的时间多以3~6个月DAPT后为主，此次指南更新仍对我国的ACS患者降低出血风险的抗血小板策略有着重要的参考意义。

此外，为降低接受DAPT治疗的ACS患者的出血风险，指南还推荐对于有胃肠道出血风险的患者，建议使用质子泵抑制剂进行治疗，以降低出血风险（COR 1，LOE A）。而P2Y12受体抑制剂种类的降阶治疗（从替格瑞洛或普拉格雷转换为氯吡格雷）对于MACE事件和安全性方面的影响仍存在争议，指南仅给出2b推荐（如表3）。

表3：出院后前12个月DAPT治疗策略的建议[4]

随着手术技术的进步、药物的更新迭代以及对于出血风险的认知加深，ACS抗血小板策略逐渐从越强越好转变为追求平衡。这一演变主要基于对患者出血和缺血风险的综合考量。如今，缩短DAPT疗程后转为新型P2Y12受体抑制剂（如替格瑞洛）单药治疗的策略，在指南中的地位不断提升，为降低ACS患者出血风险，最大化治疗获益提供了指导。

总结

安全、有效的抗血小板治疗对于ACS患者至关重要。新版指南在P2Y12受体抑制剂选择、DAPT持续时间的抉择等方面带来了新的思考和指导。在制定治疗方案时，临床医生应根据患者的具体情况、出血风险、药物疗效及安全性等因素进行综合评估，以实现最佳的治疗效果。而对于伴有不同出血风险因素的患者，应采用个体化的抗血小板方案来减少出血风险。

参考文献：

[1]Atwood J. Management of Acute Coronary Syndrome. Emerg Med Clin North Am. 2022;40(4):693-706.

[2]中华医学会心血管病学分会,中华心血管病杂志编辑委员会. 非ST段抬高型急性冠脉综合征诊断和治疗指南（2024）[J]. 中华心血管病杂志,2024,52(6):615-646.

[3]Byrne RA, Rossello X, Coughlan JJ, et al; ESC Scientific Document Group. 2023 ESC Guidelines for the management of acute coronary syndromes. Eur Heart J. 2023 Oct 12;44(38):3720-3826.

[4]Rao SV, O'Donoghue ML, Ruel M, et al. 2025 ACC/AHA/ACEP/NAEMSP/SCAI Guideline for the Management of Patients With Acute Coronary Syndromes: A Report of the American College of Cardiology/American Heart Association Joint Committee on Clinical Practice Guidelines. Circulation. 2025 Feb 27.

[5]Wallentin L, Becker RC, Budaj A, et al; PLATO Investigators; Freij A, Thorsén M. Ticagrelor versus clopidogrel in patients with acute coronary syndromes. N Engl J Med. 2009 Sep 10;361(11):1045-57.

[6]Wiviott SD, Braunwald E, McCabe CH, et al; TRITON-TIMI 38 Investigators. Prasugrel versus clopidogrel in patients with acute coronary syndromes. N Engl J Med. 2007 Nov 15;357(20):2001-15.

[7]Zhao Q, Zhu Y, Xu Z, et al. Effect of Ticagrelor Plus Aspirin, Ticagrelor Alone, or Aspirin Alone on Saphenous Vein Graft Patency 1 Year After Coronary Artery Bypass Grafting: A Randomized Clinical Trial. JAMA. 2018;319(16):1677-1686.

[8]Vranckx P, Valgimigli M, Jüni P, et al; GLOBAL LEADERS Investigators. Ticagrelor plus aspirin for 1 month, followed by ticagrelor monotherapy for 23 months vs aspirin plus clopidogrel or ticagrelor for 12 months, followed by aspirin monotherapy for 12 months after implantation of a drug-eluting stent: a multicentre, open-label, randomised superiority trial. Lancet. 2018 Sep 15;392(10151):940-949.

[9]Mehran R, Baber U, Sharma SK, et al. Ticagrelor with or without Aspirin in High-Risk Patients after PCI. N Engl J Med. 2019 Nov 21;381(21):2032-2042.

[10]Kim BK, Hong SJ, Cho YH, et al; TICO Investigators. Effect of Ticagrelor Monotherapy vs Ticagrelor With Aspirin on Major Bleeding and Cardiovascular Events in Patients With Acute Coronary Syndrome: The TICO Randomized Clinical Trial. JAMA. 2020 Jun 16;323(23):2407-2416.

[11]Hong SJ, Lee SJ, Suh Y, et al; T-PASS (Ticagrelor Monotherapy in Patients Treated With New-Generation Drug-Eluting Stents for Acute Coronary Syndrome) Investigators. Stopping Aspirin Within 1 Month After Stenting for Ticagrelor Monotherapy in Acute Coronary Syndrome: The T-PASS Randomized Noninferiority Trial. Circulation. 2024 Feb 20;149(8):562-573.

[12]Ge Z, Kan J, Gao X, et al; ULTIMATE-DAPT investigators. Ticagrelor alone versus ticagrelor plus aspirin from month 1 to month 12 after percutaneous coronary intervention in patients with acute coronary syndromes (ULTIMATE-DAPT): a randomised, placebo-controlled, double-blind clinical trial. Lancet. 2024 May 11;403(10439):1866-1878.

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