Cell Metab：多囊卵巢综合征女性患者的福音！科学家揭示小青春期AMH异常触发代际传递机制

动物行为实验专用饵料是经标准化设计的小型饲料颗粒，适用于单颗粒抓取、斯金纳箱（操作性条件反射）等行为学实验。其特点包括：①颗粒大小、重量、质地均一，便于动物精确抓取或触发实验装置感应；②适口性极佳，常含高糖/脂成分以增强动物取食动机；③快速溶解或易碎结构设计，确保动物及时获得奖励反馈；④低饱腹感配方，支持多次重复训练；

多囊卵巢综合征（PCOS）是女性中最常见的内分泌疾病，会导致生殖和代谢并发症，目前尚无治愈方法。妊娠期雄激素和抗缪勒管激素（AMH）水平过高与PCOS相关，产前异常暴露于这些激素会诱导动物模型中出现类似PCOS的特征。然而，AMH对PCOS编程的影响是否可能延续到出生后的早期阶段仍不清楚。临床观察显示，在母亲患有PCOS的婴儿中，“小青春期”（minipuberty）期间AMH水平较高，但这种现象是否会导致PCOS的发展尚不确定。

基于此，2025年4月11日，法国国家健康与医学研究院Paolo Giacobini研究团队在Cell metabolism杂志发表了“Preventing and correcting polycystic ovary syndrome by targeting anti-Mullerian hormone signaling in minipuberty and adulthood in mice”揭示了通过靶向小鼠“小青春期”和成年期的抗缪勒管激素信号通路预防和纠正多囊卵巢综合征。

在本研究中，作者发现，在小鼠“小青春期”期间暴露于高水平的AMH会在两性中引起类似PCOS的生殖和代谢缺陷。在“小青春期”期间给予一种针对AMH受体2（AMHR2）的中和抗体可以预防这些缺陷，而在成年期给予该抗体则能够缓解症状。这些研究结果突显了AMH水平升高在PCOS中的因果作用，并表明靶向AMHR2的治疗可能作为一种潜在的预防或治愈手段。

图一 在青春期暴露于高AMH会诱导雌性小鼠出现类似PCOS的生殖特征

作者首先评估了一个已建立的类似PCOS的小鼠模型（通过产前高AMH处理构建的PAMH模型），该模型表现出主要的神经内分泌、生殖和代谢缺陷。在雌性啮齿动物中，小青春期从出生后第二周开始，在P12达到峰值，并在第一次性成熟外部迹象出现之前结束（大约P30）。因此，作者在小青春期测量了PAMH小鼠和对照组的AMH水平。结果表明，PAMH小鼠在此关键早期发育阶段的AMH水平显著高于对照组。作者还评估了促黄体生成素（LH）水平，未观察到两组之间的差异。为了确定PCOS女性后代婴儿期AMH水平升高是一种直接现象还是导致PCOS的关键驱动因素，作者通过在小青春期暴露雌性小鼠于外源性AMH构建了另一个动物模型，并评估这种暴露是否会导致成年后的PCOS缺陷。作者对幼年小鼠从P12到P14每天腹腔注射磷酸盐缓冲液（PBS：小青春期对照组[mCNTR]）或重组人AMH（小青春期AMH组[mAMH]），并在成年后评估这些动物的神经内分泌、生殖和代谢特征。在P21时，作者收集了mCNTR和mAMH动物的血液，并使用气相色谱-质谱联用技术检测了它们的性腺类固醇水平。在这一出生后阶段，循环雄激素（睾酮和雄烯二酮[delta4-Dione]）、雌二醇（E2）和孕酮（P4）水平在两组之间没有差异。还评估了小青春期接受AMH或PBS处理的雄性小鼠的性腺类固醇水平。结果显示，P21的mAMH雄性小鼠在循环睾酮、双氢睾酮（DHT）或雄烯二酮方面与对照组无差异。然而，这一阶段的mAMH雄性小鼠的P4水平显著高于mCNTR雄性小鼠。阴道开口由小青春期诱导的性腺雌激素产生启动，第一次发情与啮齿动物青春期的第一次排卵相关。与对照组雌性相比，mAMH雌性小鼠的阴道开口显著延迟约5天。同样，mAMH小鼠的第一次发情也显著晚于mCNTR小鼠。而mAMH雄性小鼠的青春期时间正常。

有趣的是，从P21到成年（P120），两种性别的mAMH小鼠体重均显著高于对照组。mAMH小鼠表现出少排卵或无排卵的迹象，表现为在间情期的时间延长，而在促情期的时间显著减少，并且在15天内完成的排卵周期数量显著少于对照组。此外，与人类临床情况相似，mAMH雌性小鼠的生育能力也受损，表现为每窝产仔数显著减少。mAMH动物的卵巢组织学显示与其少排卵表型一致的异常，表现为排卵后黄体数量减少。在间情期测量的循环雄激素（睾酮和雄烯二酮）水平在mAMH小鼠中显著高于对照组，而雌二醇（E2）和孕酮（P4）水平在两组之间无差异。然后作者通过连续采血评估了间情期小鼠的LH脉冲性，发现mAMH动物的平均LH水平显著升高，LH脉冲频率增加，脉冲间隔时间缩短。作者未观察到对照组和mAMH雄性小鼠之间的睾丸形态、相对睾丸重量（以体重标准化）或循环睾酮水平有任何差异。

图二 在青春期暴露于高AMH会导致雌性小鼠出现类似PCOS的代谢缺陷

在先前研究基础上，作者发现小青春期暴露于高AMH不仅导致雌性小鼠成年后出现类似PCOS的生殖特征，还会引发一系列代谢缺陷。具体来说，6月龄的mAMH雌性小鼠相较于对照组表现出体重和脂肪质量增加、瘦体质量减少，同时葡萄糖耐量降低及胰岛素抵抗加剧，表明其存在明显的代谢异常。雄性mAMH小鼠同样显示出体重增加以及内脏脂肪质量上升的趋势，并伴有夜间活动期初期食物摄入量增加和脂肪酸氧化减少的现象。进一步分析显示，在雌性mAMH小鼠下丘脑弓状核（ARC）中，雌激素受体α（Esr1）表达显著低于对照组，而其他相关基因如Kiss1、Pgr和Ar的表达则无显著差异。此外，mAMH雌性和雄性小鼠均表现出白色脂肪细胞增大及内脏脂肪积累，这与PCOS患者的肥胖特征相符。综上所述，这些结果揭示了小青春期高AMH暴露可诱导两性小鼠成年后出现类似PCOS的代谢缺陷。

图三 在青春期使用Ha13治疗可以预防类似PCOS的生殖和神经内分泌缺陷

作者随后测试了Ha13在类似PCOS的动物模型中的治疗潜力。通过每日腹腔注射给予婴儿期PAMH雌性小鼠Ha13或小鼠IgM，从P10持续到P15，目的是预防成年期PCOS特征的发展。首先，作者在对照+溶媒、PAMH+溶媒、PAMH+IgM和PAMH+Ha13组别的成年雌性小鼠中分析了为期15天的发情周期。结果表明，Ha13处理能够将PAMH小鼠紊乱的发情周期恢复正常。PAMH小鼠的卵巢组织学显示与其少排卵表型一致的异常，即与对照组相比，排卵后黄体数量较少，而小青春期使用Ha13治疗可以防止这些缺陷延续至成年期。此外，Ha13还纠正了高雄激素血症的表现，但并未影响循环中的雌二醇（E2）和孕酮水平。最终，在小青春期进行AMHR2抗体治疗阻止了类似PCOS的LH脉冲式高分泌以及成年后平均LH水平的升高。这些发现表明，小青春期使用Ha13治疗不仅能够有效预防成年后出现的生殖缺陷，如恢复正常的发情周期和改善卵巢结构，还能纠正代谢和内分泌方面的异常，包括降低高雄激素血症和调节LH分泌模式。因此，针对AMH信号通路的早期干预可能成为预防和治疗PCOS的一种潜在策略。

图四 在青春期使用Ha13治疗能够防止类似PCOS的特征传递给雌性后代

鉴于PCOS的强遗传性及其在女性后代中的主要神经内分泌和代谢特征的传递已被充分记录，作者研究了在小青春期对PAMH模型雌性后代（F1代）进行AMHR2抗体（Ha13）治疗是否能阻止PCOS样特征传递给下一代。实验中，孕期暴露于高AMH的母鼠所生下的F1代雌性PAMH后代在P10至P15期间接受了Ha13或PBS注射，并在P60时与对照组雄性交配产生F2代后代。结果表明，未经治疗的PAMH F2代雌性后代在P60时表现出高雄激素血症、少排卵及LH脉冲分泌增加，在P150时体重显著增加且胰岛素敏感性异常。然而，对F1代雌性在小青春期进行Ha13治疗后，成功预防了所有PCOS样特征向F2代的传递，包括高雄激素血症、少排卵、LH分泌异常、体重增加以及胰岛素敏感性的改变。这表明早期针对AMH信号通路的干预不仅能改善直接接受治疗个体的健康状况，还能有效阻断PCOS样特征的代际传递。

图五 全文摘要图示

总结

PCOS是女性中最常见的生殖和代谢紊乱疾病，目前的治疗方法主要局限于症状管理。在此背景下，研究发现小青春期期间高水平的AMH可能对PCOS的发展有作用，并且通过阻断AMH的作用可以在小鼠中预防类似PCOS的症状。这一发现揭示了AMH在PCOS发病机制中的重要作用，并提出通过靶向AMH信号通路可能为PCOS的预防和治疗提供新的策略。这不仅为理解PCOS的病因提供了新视角，也为开发更有效的治疗方法带来了希望。

文章来源

https://doi.org/10.1016/j.cmet.2025.03.013