Nature：有的放矢才能学有所成！科学家揭示海马区目标特异性抑制调控机制

在新环境中进行目标导向的导航需要快速识别并利用重要位置。识别新的目标位置依赖于神经计算，这些计算能够迅速表征位置并将位置信息与关键结果（如食物）联系起来。然而，在行为相关位置触发这些计算的机制尚不明确。

基于此，2025年4月9日美国埃默里大学和佐治亚理工学院Annabelle C. Singer研究团队在Nature杂志发表了“Goal-specific hippocampal inhibition gates learning”揭示了目标特定的海马抑制调控学习过程。

在此，作者展示了小鼠海马CA3区的PV阳性中间神经元在识别和利用新食物位置方面具有因果作用：目标位置周围的抑制活动减少会触发表征重新激活，从而将目标位置与食物结果绑定。当饥饿的小鼠学习寻找食物时，CA3区的PV中间神经元在接近目标位置以及处于目标位置时显著降低了放电活动。这些抑制性活动的减少随着小鼠的学习过程预测奖励位置，并且在正确试验中表现得更加明显。通过稀疏光遗传学刺激阻止目标相关的PV中间神经元放电减少，会损害对目标位置的学习能力。破坏目标相关的PV中间神经元活动减少还会损害食物获取后新目标位置的重新激活，这一过程将先前的位置与食物结果关联起来，从而使小鼠知道稍后应该在哪里寻找食物。这些结果揭示了目标选择性和目标预测性的抑制活动减少如何促进学习、关键位置的表征及其与结果的关联。

图一 小鼠接近已学习目标时，中间神经元的放电活动减少

为了研究新空间学习过程中海马的活动，开发了一个虚拟现实（VR）行为范式，在受控环境中量化目标位置的学习进展。小鼠在一个有36个独特墙壁图案的环形轨道上移动，必须在三个奖励区（RZs）舔舐以获得奖励，并通过设置超时和不均匀分布RZs来防止无差别舔舐和基于距离的策略使用。经过7到14天的训练后，当小鼠接近奖励区前的预期区（AZ）时，其移动速度平均降低了29%，而舔舐频率增加了21%，表明它们已经学会了RZ的位置且成功执行任务需要视觉线索。在实验的第一天，小鼠交替在熟悉轨道和新轨道（如轨道B或C）上导航，通过三天的试错学习新的RZs。在新轨道的第一天，小鼠在新的AZ和非奖励区（NRZ）之间没有显著的速度差异，但到了第二天或第三天，小鼠开始在到达RZ之前减速，显示出它们学会了区分奖励区域。与第一天相比，在新环境中的表现第三天提高了约30%，第二天提高了约20%，表明小鼠逐渐掌握了新轨道上的奖励位置，展示了学习和记忆能力的进步。研究假设CA3区的中间神经元在目标位置周围选择性地调节兴奋性活动。实验结果显示，当动物接近并进入重要位置时，奖励信息会导致许多中间神经元协调减少抑制活动。在熟悉的轨道上，大多数NS中间神经元在接近三个不同的奖励区时表现出显著的目标特异性放电率降低。平均而言，这种放电率的减少在接近熟悉RZ前几秒开始并且持续到进入RZ期间，放电率减少了大约15-20%。NS中间神经元在目标周围的放电率减少不仅仅是由于行为变化引起的。研究还发现，在多种NS中间神经元亚型中，包括篮细胞、轴突突细胞（AAC）、胆囊收缩素（CCK）细胞和双层细胞中，都存在目标相关的目标特异性抑制减少现象。进一步研究表明，PV中间神经元在接近和处于RZ时也表现出目标特异性的放电减少，这表明PV中间神经元对CA3锥体细胞的直接抑制作用。此外，成功识别目标位置之前和过程中，NS中间神经元的放电减少程度在正确试验中比错误试验更高。这些结果揭示了目标选择性的抑制调控机制，即在接近目标位置时抑制性活动的选择性减少发生在锥体细胞放电增加之前，这对于学习和识别关键位置至关重要。

图二 与目标相关联的抑制性活动减少是新目标学习的必要条件

作者在AZ和RZ进行的目标刺激与在相同大小的对照非奖励区域（NRZ）进行的假刺激作了比较，每次刺激都在不同的新环境中进行。由于不同基因型的小鼠表现不同，并且为了控制表达视蛋白和刺激PV细胞所产生的非特异性影响，在两种不同环境中，对PVxAi32小鼠中目标周围的PV细胞刺激和远离目标的假刺激进行了比较。在一个新环境中小鼠接受目标刺激，即专门在目标区域（AZ，奖励区域RZ的前一个区域）和RZ刺激PV神经元。而在另一个新环境中，同样的这些小鼠接受假刺激，也就是在远离RZ的两个连续的对照区域中刺激PV细胞活性。当在新环境中学习新目标位置时，如果通过光遗传学手段刺激PV细胞来干扰目标相关联的抑制性活动减少，则会显著损害新目标位置的学习能力。具体来说，在接受PV目标刺激的小鼠中，尽管它们在不同天数内对不同环境中的NRZ表现出正常的运动速度和学习进步，但在进行目标刺激的环境中未能有效地学习新的目标位置。研究进一步指出，这种学习障碍并非由直接改变运动速度或舔舐行为引起，而是特异性地影响了目标位置处中间神经元放电率的减少。此外，在已经学会的老环境中增加PV细胞的刺激，并不会影响小鼠的行为表现，这表明PV神经元介导的抑制性减少对于学习新目标信息是必要的，而不是检索已存储的目标信息所必需的。这些结果表明，在接近和进入目标区域时，CA3区PV中间神经元的抑制性活动减少对于学习新的目标位置至关重要。这一过程有助于形成与目标相关的中间神经元反应，而这些神经元随试验次数变化的放电调整对于形成本能的选择性响应是必要的。

图三 在选择任务中，目标相关联的中间神经元活动减少会发生在CA1区域

在熟悉环境中的决策任务中，目标选择性的中间神经元活动减少也发生在海马CA1亚区。此外，作者发现NS中间神经元活动的减少并不会对环境中其他非奖励但明显的特征（例如指导导航行为的线索）作出反应。小鼠被训练在一个Y型迷宫中通过中央轨道臂墙上的视觉线索进行导航。在大多数试验中，中央臂起点处的一个线索指示了哪一侧（左或右）是奖励位置。在部分试验中，当小鼠到达特定位置并经过短暂延迟后，会出现第二个视觉线索。这个被称为“更新线索”的第二个视觉线索会出现在与原始线索相对的墙上，指示奖励位置已经切换到另一侧，动物必须将其记忆中初始计划的目标臂更改为相反的选择。作者发现，在该任务中，CA1区域的NS中间神经元活动在接近奖励位置以及处于奖励位置时显著减少。在该任务中，更新线索对动物来说是非常重要的，因为它指示它们改变计划的轨迹。然而，NS中间神经元活动在更新线索周围并没有显著减少。这些研究结果表明，在熟悉环境中执行决策任务时，海马CA1亚区会发生目标选择性的中间神经元活动减少。重要的是，这些结果表明，CA1区域NS中间神经元活动的减少是针对目标位置的，而不是对环境中其他显著特征的反应。

总结

在特定目标导向的学习过程中，海马的抑制机制起到了关键的调控作用。通过精确控制和调节与目标相关的信息处理，海马能够有效地管理学习过程，这对于理解空间学习和记忆的神经基础具有重要意义。这项研究不仅增进了我们对大脑如何处理和存储空间信息的认识，也为开发相关疾病的治疗策略提供了新的思路和技术手段。

文章来源

https://doi.org/10.1038/s41586-025-08868-5