2025 ELCC｜余新民教授：双靶破局，SAVANNAH研究开启EGFR-TKI耐药后MET扩增/过表达NSCLC精准新纪元！

前言

2025 欧洲肺癌大会（ELCC）于中欧时间3月26日在法国巴黎拉开帷幕，作为全球肺癌领域最具影响力的学术盛会之一，2025 ELCC呈现了丰富的前沿研究成果与高质量学术报告。其中，SAVANNAH研究以口头报告的形式重磅公布（2O）[1]，该研究评估了赛沃替尼联合奥希替尼用于一线奥希替尼治疗进展后间质上皮细胞转化因子（MET）扩增和/或过表达的表皮生长因子受体（EGFR）突变晚期非小细胞肺癌（NSCLC）的疗效和安全性，为一线EGFR酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKI）治疗耐药的NSCLC患者构建了双靶精准治疗新范式。医脉通特邀浙江省肿瘤医院余新民教授点评SAVANNAH研究结果，探讨EGFR-TKI耐药后MET扩增和/或过表达的晚期NSCLC的治疗进展。

专家简介

余新民 教授

• 浙江省肿瘤医院胸部肿瘤内科副主任

• 浙江省抗癌协会肿瘤内科专业委员会委员

• 浙江省抗癌协会肺癌专业委员会委员

• 浙江省免疫学会临床免疫专业委员会委员

• 浙江省医师协会肿瘤精准学会委员

• 中国抗癌协会抗癌药物专业委员会委员

• 中国临床肿瘤学会（CSCO）血管靶向专业委员会委员

SAVANNAH研究：双靶联合治疗耐药后MET扩增/过表达实现疗效与安全性双优

研究背景

MET扩增/过表达是EGFR-TKI获得性耐药的主要机制之一，同时靶向EGFR和MET通路是克服奥希替尼耐药的重要手段。赛沃替尼是一种口服、强效、高选择性的MET-TKI，与第三代EGFR-TKI奥希替尼联用可能克服奥希替尼一线治疗后由MET扩增/过表达介导的获得性耐药。此次报告了II期SAVANNAH研究（NCT03778229）的初步结果，评估了赛沃替尼联合奥希替尼治疗一线奥希替尼进展后伴有MET扩增和/或过表达的晚期NSCLC的疗效和安全性。

研究设计

这项II期研究纳入了奥希替尼一线治疗后出现疾病进展且伴有MET扩增和/或过表达的EGFR突变的晚期NSCLC患者，给予赛沃替尼（300mg BID）联合奥希替尼（80mg QD）治疗。MET的阈值最初定义为MET IHC 3+/≥50%（≥50%肿瘤细胞强着色，IHC 3+）或FISH 5+（MET基因拷贝数≥5或MET/CEP7 ≥2），随后定义为MET IHC 3+/≥90%（≥90%肿瘤细胞强着色，IHC 3+）或FISH 10+（MET基因拷贝数≥10）。主要疗效分析人群定义为一线奥希替尼治疗后出现疾病进展且MET IHC 3+/≥90%或FISH 10+并接受研究治疗方案的患者。主要终点为研究者评估的客观缓解率（ORR），次要终点包括独立评审中心（BICR）评估的ORR、研究者和BICR评估的缓解持续时间（DoR）、无进展生存期（PFS）和安全性（图1）。截至2024年8月23日，研究报告了主要疗效分析人群的疗效及接受赛沃替尼联合奥希替尼治疗的总体患者的安全性。

图1. SAVANNAH研究设计

研究结果

在101例接受赛沃替尼（300mg BID）联合奥希替尼（80mg QD）治疗的患者中，80例患者被纳入主要疗效分析人群：患者中位年龄为66岁（范围：29-83岁），70%为女性，71%为白人，60% ECOG体能状态评分为1分，39%的患者存在基线脑转移（图2）。

图2. 患者基线特征

结果显示，研究者评估的ORR为56%（95%CI 45%-67%），与BICR评估的ORR 55%（95%CI 43%-66%）相似。此外，研究者和BICR评估的中位DoR分别为7.1个月（95%CI 5.6-9.6）和9.9个月（95%CI 6.0-13.7），中位达首次缓解时间（IQR）分别为6.1周和6.0周（图3）。且在主要疗效分析人群预先定义的亚组中，ORR取得了一致的获益（图4）。此外，研究者和BICR评估的中位PFS分别为7.4个月（95%CI 5.5-7.6）和7.5个月（95%CI 6.4-11.3）（图5）。

图3. SAVANNAH研究肿瘤缓解程度

图4. SAVANNAH研究ORR亚组分析

图5. SAVANNAH研究PFS分析

安全性方面，≥3级不良事件（AE）发生率为57%，≥3级治疗相关不良事件（TRAE）发生率为32%，严重AE发生率为31%（图6）。此外，分别有16%和12%的患者因AE而停用赛沃替尼和奥希替尼。最常见的任意级别AE（发生率≥15%）包括外周水肿（59%）、恶心（45%）、腹泻（33%）和呕吐（21%），大部分AE均为轻度至中度，未发现新的安全性信号。

图6. SAVANNAH研究安全性分析

研究结论

SAVANNAH研究显示，赛沃替尼联合奥希替尼在一线奥希替尼耐药后的MET IHC 3+/≥90%和/或FISH 10+的EGFR突变晚期NSCLC患者中显示出具有临床意义的持久缓解，且该联合方案的耐受性良好，安全性可控，安全性特征与药物的已知安全性一致。这种联合治疗模式为奥希替尼耐药后伴有MET扩增和/或过表达的晚期NSCLC患者提供了一种“去化疗”的治疗选择。III期SAFFRON研究（NCT05261399）正在进行中，旨在进一步验证该方案的疗效。

专家点评

EGFR-TKI耐药困境：

MET扩增/过表达面临检测与治疗的双重挑战

EGFR-TKI的长足发展推动EGFR突变NSCLC率先步入了精准靶向治疗时代，目前三代EGFR-TKI已成为EGFR突变晚期NSCLC的一线标准治疗，但耐药问题仍是临床面临的重要挑战[2]。对于三代EGFR-TKI耐药后的治疗选择，指南和共识均推荐根据患者不同的进展模式及耐药机制进行后续治疗选择[3-4]。其中，MET信号通路介导的旁路激活是导致EGFR‑TKI获得性耐药的重要机制之一，可以表现为基因层面的扩增和蛋白层面的过表达。既往研究显示，在奥希替尼一线治疗出现进展的患者中，有15%-20%的患者发生MET基因扩增[5]；在EGFR‑TKI经治的晚期NSCLC患者中，MET蛋白过表达（评分2+和3+定义为过表达阳性）的发生率高达30.4%-37.0%[6]。

然而，虽然目前临床针对EGFR-TKI耐药NSCLC的后续治疗策略呈现出愈发多元化的趋势，为患者提供了多种治疗选择。但传统化疗、MET-TKI单药疗法、免疫治疗等为EGFR-TKI耐药后MET扩增和/或过表达患者带来的生存获益相对有限，远未满足患者的临床治疗需求[7-9]。同时，由于既往MET扩增/过表达的检测标准尚未统一、生物标志物界定阈值模糊等问题，导致破解MET扩增和/或过表达这一EGFR-TKI耐药难题需同时面临检测和治疗的双重壁垒。

双靶精准破局，EGFR-TKI耐药后

MET扩增和/或过表达迎来治疗新策略

临床前试验发现，EGFR-TKI联合MET-TKI的双通路抑制可以克服对EGFR-TKI的耐药[10]。其中，赛沃替尼作为我国自主研发的特异性、小分子MET-TKI，在EGFR-TKI耐药后MET扩增和/或过表达人群中取得了令人惊艳的疗效。国际多中心TATTON研究纳入既往接受EGFR-TKI治疗后出现MET扩增的晚期NSCLC患者（B1队列），赛沃替尼联合奥希替尼治疗的ORR达46%，特别是MET基因拷贝数10+的患者获益更为显著[11]。此外，SAVANNAH研究既往结果显示，在MET IHC 3+/≥90%或FISH 10+患者中，双靶联合的ORR达49%，PFS达7.1个月，证实了该联合方案的有效性[12]。

本次2025 ELCC更新的SAVANNAH研究结果显示，在MET扩增和/或过表达（IHC 3+/≥90%或FISH 10+）人群中，赛沃替尼联合奥希替尼治疗研究者评估的ORR达56%，中位PFS 达7.4个月，优于历史数据，进一步验证了该方案的疗效与长期获益。此外，研究者评估的DOR和IQR分别为7.1个月和6.1周，显示出该联合治疗方案的迅速起效和持续缓解。值得一提的是，该研究纳入39%基线存在脑转移的患者，而赛沃替尼作为Ib型MET-TKI具有较好的入脑能力，为主要疗效分析人群和脑转移亚组均带来了临床获益。SAVANNAH研究不仅证实了双靶联合方案具有临床意义的抗肿瘤活性，还展现出良好的安全性。赛沃替尼联合奥希替尼方案≥3级TRAE发生率仅32%，且未发现新的安全性信号，对于该治疗方案的安全性管理可参考《赛沃替尼相关不良反应管理的中国多学科专家共识》[13]。总体而言，2025 ELCC大会SAVANNAH研究数据的更新和成熟进一步确立了赛沃替尼联合奥希替尼在EGFR-TKI耐药后MET扩增和/或过表达NSCLC中的重要治疗地位，为这类患者提供了高效、精准兼具安全性的治疗选择，同时也为MET-TKI与EGFR-TKI联合治疗策略的优化提供了重要依据。期待未来，正在进行中的III期SAFFRON研究结果的公布，进一步证实这一治疗策略的有效性和安全性。

精准再升级，

生物标志物驱动下的精准分层与治疗革新

SAVANNAH研究不仅再证了赛沃替尼联合奥希替尼的临床疗效和安全性，还通过优化MET异常的筛选标准，推动了耐药后治疗向精准分层和动态管理模式的转变。既往针对EGFR-TKI耐药后MET扩增和/或过表达的传统阈值（IHC3+/≥50%或FISH 5+）可能纳入部分MET依赖性较低的患者，导致MET-TKI的疗效不足。而SAVANNAH研究将阈值由起初的IHC 3+/≥50%或FISH 5+调整至IHC3+/≥90%或FISH 10+，筛选出了MET异常耐药的核心人群，ORR达56%，中位PFS达7.4个月，显著优于传统阈值筛选下的患者获益。

SAVANNAH研究设计的动态调整不仅体现了其设计的科学性，也验证了精准分层在提高患者获益中的关键作用，为EGFR-TKI耐药后MET扩增和/或过表达患者的个体化治疗提供了参考方向。随着未来III期SAFFRON研究数据的揭晓及检测技术的优化，有望确立这一联合方案在EGFR-TKI耐药后MET扩增和/或过表达患者中的标准治疗地位，进一步完善耐药后的治疗路径，提高患者的长期生存获益。

参考文献：

[1] Myung-Ju Ahn，et al. SAVANNAH: Savolitinib (savo) + osimertinib (osi) in patients (pts) with EGFRm advanced NSCLC and METoverexpression (OverExp) and/or amplification (Amp) following progressive disease (PD) on osi.2025 ELCC.2O.

[2] 中国临床肿瘤学会（CSCO）非小细胞肺癌诊疗指南. 2024版.

[3] NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology (NCCN Guidelines). Non-Small Cell Lung Cancer. Version 3.2025.

[4] 李咏生,孙建国,李梦侠,重庆肺癌精准治疗协作组(CPLOG).第三代EGFR-TKI耐药后诊疗策略专家共识[J].中华肺部疾病杂志（电子版）,2023,16(2):145-155.

[5] Johnson M, Garassino MC, Mok T, Mitsudomi T. Treatment strategies and outcomes for patients with EGFR-mutant non-small cell lung cancer resistant to EGFR tyrosine kinase inhibitors: Focus on novel therapies. Lung Cancer. 2022;170:41-51.

[6] 中华医学会病理学分会,国家病理质控中心,中华医学会肿瘤学分会肺癌学组,中国抗癌协会肺癌专业委员会,中国胸部肿瘤研究协作组.非小细胞肺癌MET临床检测中国专家共识[J].中华病理学杂志,2022,51(11):1094-1103.

[7] Wu YL, Cheng Y, Zhou J, et al. Tepotinib plus gefitinib in patients with EGFR-mutant non-small-cell lung cancer with MET overexpression or MET amplification and acquired resistance to previous EGFR inhibitor (INSIGHT study): an open-label, phase 1b/2, multicentre, randomised trial [published correction appears in Lancet Respir Med. 2020 Jul;8(7):e59.

[8] Moro-Sibilot D, Cozic N, Pérol M, et al. Crizotinib in c-MET- or ROS1-positive NSCLC: results of the AcSé phase II trial. Ann Oncol. 2019;30(12):1985-1991.

[9] Haratani K, Hayashi H, Tanaka T, et al. Tumor immune microenvironment and nivolumab efficacy in EGFR mutation-positive non-small-cell lung cancer based on T790M status after disease progression during EGFR-TKI treatment. Ann Oncol. 2017;28(7):1532-1539.

[10] Tang Z, Du R, Jiang S, et al. Dual MET-EGFR combinatorial inhibition against T790M-EGFR-mediated erlotinib-resistant lung cancer. Br J Cancer. 2008;99(6):911-922.

[11] Hartmaier RJ, Markovets AA, Ahn MJ, et al. Osimertinib + Savolitinib to Overcome Acquired MET-Mediated Resistance in Epidermal Growth Factor Receptor-Mutated, MET-Amplified Non-Small Cell Lung Cancer: TATTON. Cancer Discov. 2023;13(1):98-113.

[12] Ahn, M.j., et al.EP08.02-140 MET Biomarker-based Preliminary Efficacy Analysis in SAVANNAH: savolitinib+osimertinib in EGFRm NSCLC Post-Osimertinib. Journal of Thoracic Oncology, 2022. 17(9): p. S469-S470.

[13] 张力,王永生,林丽珠,虞永峰,陆舜.赛沃替尼相关不良反应管理的中国多学科专家共识[J].中华肿瘤杂志,2023,45(4):298-312.

撰写：Coco

审校：Axsean

排版：Aurora

执行：Uni‍

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