上海
蛋白质翻译后修饰 （PTMs） 在细胞生长、胚胎发育、基因表达调控及物质代谢等生命过程中发挥着至关重要的作用。近年来，不同类型蛋白质翻译后修饰间的相互作用机制研究逐渐成为表观遗传学领域的研究热点。其中，蛋白质的巴豆酰化修饰作为重要的蛋白质修饰方式，在肿瘤发生发展中扮演着关键角色。然而，巴豆酰化修饰与其它酰基化修饰间的相互作用对肿瘤发生发展影响的分子机制尚未阐明。
近日，北京大学医学部杨恩策/杨洋团队在Nature Communications杂志上在线发表题为Competitive Antagonism of KAT7 Crotonylation against Acetylation Affects Procentriole Formation and Colorectal Tumorigenesis的研究论著。该研究报道了乙酰转移酶KAT7通过其巴豆酰化修饰与乙酰化修饰间的竞争性拮抗作用调控原中心粒形成进而影响结直肠癌发生发展的新机制。
乙酰转移酶KAT7是MYST家族的重要成员，具有显著的组蛋白和非组蛋白乙酰转移酶活性，通过调控关键底物分子影响肿瘤细胞生长、侵袭和转移等诸多生命过程。已有研究显示，KAT7可以发生磷酸化修饰，进而影响复制前复合体 (pre-RC) 的形成和DNA复制过程。然而，关于KAT7酰基化修饰的研究却鲜有报道。本研究聚焦KAT7酰基化修饰在结直肠癌发生发展中的作用，通过临床标本检测发现KAT7的高巴豆酰化修饰、低乙酰化修饰水平与结直肠癌患者较好的预后密切相关。进一步的研究发现，在DNA损伤药物刺激下，KAT7的巴豆酰化修饰能够竞争性拮抗其乙酰化修饰，进而抑制原中心粒的形成并调控中心粒的复制。
深入机制研究表明，hMOF作为KAT7的巴豆酰基转移酶，与去乙酰化酶HDAC2共同调控KAT7巴豆酰化修饰和乙酰化修饰间的竞争性拮抗作用。这种修饰间的竞争拮抗作用能够削弱KAT7的乙酰转移酶活性，降低原中心粒形成相关基因 （CEP192, CEP152, PLK4, STIL和SAS6） 启动子区KAT7下游组蛋白靶点H3K14ac的募集，从而抑制这些基因的表达，最终影响中心粒复制并抑制结直肠癌细胞的生长。值得注意的是，KAT7巴豆酰化修饰和乙酰化修饰竞争拮抗位点的酶活突变体可以有效抑制异种移植小鼠肿瘤的生长。同时，KAT7乙酰转移酶抑制剂也能够显著抑制结直肠癌细胞的增殖和侵袭能力。
本研究首次揭示了KAT7巴豆酰化修饰与乙酰化修饰的竞争性拮抗作用对原中心粒形成相关基因表达的调控机制，为深入理解KAT7巴豆酰化修饰和乙酰化修饰在结直肠癌发生发展中的复杂相互作用提供了新的分子机制见解。这些发现不仅拓展了蛋白质翻译后修饰相互作用的研究领域，更为结直肠癌的靶向治疗提供了新的理论依据和潜在治疗靶点。
北京大学基础医学院研究生王萌、穆冠群和邱丙全为该论文的共同第一作者，北京大学基础医学院杨洋副教授、杨恩策研究员为该论文的通讯作者。
原文链接：https://www.nature.com/articles/s41467-025-57546-7
杨洋副教授长期从事肿瘤表观遗传学特别是肿瘤代谢表观遗传学的研究工作 (Nature Communications, 2025; Nucleic Acids Research, 2024; Cell Death Dis, 2023; Mol Cell, 2022)，课题组现招收博士后若干名，欢迎感兴趣的应届博士生联系。
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