“好胆固醇”HDL-C，越多越好吗？

心血管疾病（CVD）是全球死亡和发病的主要原因之一，血脂异常是其重要风险因素。目前已证实降低“坏胆固醇”低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）水平可使心血管获益，但提高“好胆固醇”高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）水平能否显著改善临床结局仍未可知。有流行病学和遗传学研究表明，不仅低HDL-C水平，极高HDL-C水平也与CVD风险增加相关。本文深入探讨了HDL代谢及其与CVD的关系，强调了HDL功能在疾病中的变化。

HDL和CVD风险

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流行病学研究

HDL-C与CVD风险之间的关系在流行病学研究中表现出复杂性。早期的观察性研究，如20世纪60年代的Framingham研究，显示HDL-C水平与冠状动脉疾病（CAD）发病率之间存在负相关性，表明HDL具有抗动脉粥样硬化的作用。然而，近期研究发现，高HDL-C水平（≥80 mg/dl）可能与全因死亡率和心血管事件风险增加相关，呈现出U型关系。这种现象在多项大型队列研究中得到了验证，例如动脉粥样硬化多民族研究（MESA）和CANHEART研究，均指出低、高HDL-C水平均可能增加动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）的风险。

通过对哥本哈根城市心脏研究和哥本哈根一般人群研究的数据分析，进一步证实了HDL-C水平与全因死亡率及CVD死亡率之间的U型关联。此外，IDEAL试验和EPIC-Norfolk研究也表明，极低或极高的HDL-C水平均是主要心血管不良事件（MACE）的危险因素，尤其在既往心肌梗死患者中。

值得注意的是，在高血压男性中，HDL-C水平低于40 mg/dl或高于80 mg/dl均显著增加CVD事件风险，而在高血压女性中，高HDL-C与心血管事件之间的关联则不显著。这些发现再次引发了将HDL作为动脉粥样硬化生物标志物的关注，同时也强调了在评估CVD风险时需考虑HDL-C的双向效应。

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升HDL药物相关研究

近年来，升高HDL以降低心血管疾病风险的治疗策略受到关注。尽管一些临床试验显示提升HDL水平的疗法获得了改善，但实际上这些干预措施并未有效降低心血管事件的发生率。例如，之前烟酸曾被认为可有效升高HDL水平，但最新的AIM-HIGH和HPS2-THRIVE研究显示，尽管烟酸可以提高HDL-C水平，却未能降低CVD风险。类似地，虽然贝特类药物在某些特定人群中显示出潜在获益，但PROMINENT试验未能证实其可降低CVD风险。

胆固醇酯转移蛋白(CETP)抑制剂作为一种新型药物受到关注，因其与HDL-C升高和LDL-C降低相关联，理论上可改善血脂状况并降低心血管疾病风险。然而，临床试验结果却不尽如人意。探究Torcetrapib疗效的ILLUMINATE试验因观察到心血管事件和死亡率增加而提前终止，后续分析显示torcetrapib存在的结构相关脱靶效应可能是导致其心血管风险增加的原因。dal-OUTCOMES试验显示，dalcetrapib虽能显著提高HDL-C水平，但未能减少CVD事件，尽管对特定基因型患者可能具保护作用。其他CETP抑制剂如evacetrapib和anacetrapib相关研究也显示其可升高HDL水平，但其对心血管事件的影响并不显著。最近，obicetrapib与高强度他汀类药物联合使用的3期临床试验显示出良好的血脂改善效果，目前仍在持续评估其对心血管疾病结局的影响。

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孟德尔研究

孟德尔随机化研究探讨了HDL-C变化与CVD风险之间的因果关系，利用遗传变异来分析这一关联。与HDL-C升高相关的遗传变异，如CETP缺乏症，已被广泛研究，但对于CETP缺乏症与CVD风险的关系尚无共识。在中国成年人中，CETP变异与HDL-C升高相关，但对LDL-C和CVD风险没有影响。相对而言，丹麦的一项研究发现CETP变异与高HDL-C、低LDL-C及较低动脉粥样硬化风险相关。此外，原发性高α脂蛋白血症（HALP）还与载脂蛋白CIII（Apo CIII）功能丧失突变相关，Apo CIII的缺失会导致HDL-C升高及甘油三酯（TG）和LDL-C降低，同时降低缺血性事件风险。然而，SR-B1基因突变与HDL-C升高和CVD风险增加之间存在矛盾，提示肝脏对胆固醇的摄取受损可能是原因之一。

另一方面，一些遗传疾病则与低HDL-C水平相关，如ABCA1功能缺失突变导致的低HDL-C水平，但其与CVD风险的关系不一致。虽然丹吉尔病患者的HDL-C水平极低，但CAD风险增加，且未发现ABCA1突变与CVD风险之间的明确关联。总体而言，这些研究表明HDL-C水平并不总是评估CVD风险的可靠标志物，且遗传变异对HDL-C和CVD风险的影响存在复杂性和多样性。

超越HDL-C水平：HDL功能假说

流行病学和遗传学研究表明，HDL的功能比HDL-C 水平更为重要，HDL颗粒在促进胆固醇外流、防止脂质氧化、减轻炎症、抗血栓和抗凋亡方面发挥关键作用。这些功能有助于保护动脉，防止动脉粥样硬化及其并发症，甚至可能促进病变的修复和消退。

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胆固醇外排能力

HDL的抗动脉粥样硬化作用主要通过其胆固醇外排能力（CEC）实现，这一指标可以反映 HDL 在心血管保护中的作用。CEC水平与动脉粥样硬化风险呈负相关，尽管一些研究未能证实这一关联。近期临床试验显示，增强HDL的CEC并未带来显著的临床益处，如AEGIS-II试验试验显示胆固醇外排增强剂CSL112未能降低心血管事件风险。

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抗氧化活性

HDL作为抗氧化剂的作用主要体现在预防LDL氧化。HDL能够清除脂质过氧化物，并通过转化脂质氢过氧化物来防止其积聚，从而阻止动脉粥样硬化。小而致密的HDL颗粒表现出更强的抗氧化活性，PON-1作为HDL相关蛋白在这一过程中起着重要作用。低PON-1活性与动脉粥样硬化的易感性增加相关。

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抗炎活性

HDL的抗炎特性有助于减轻动脉粥样硬化，通过降低内皮细胞黏附分子的表达和抑制巨噬细胞活化来发挥作用。然而，在某些疾病状态下，HDL可能转变为促炎特性。HDL炎症指数（HII）可以量化HDL的抗炎或促炎特性，研究表明评估HII可能比仅评估HDL-C更能预测心血管风险。

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抗血栓活性

HDL在动脉和静脉血栓形成中的保护作用逐渐得到认可。研究发现，HDL-C水平与血栓形成呈负相关，HDL通过抑制血小板活性和调节凝血级联反应来发挥抗血栓作用。HDL的机制包括上调内皮介导的抑制因子和下调血小板活化因子。

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抗凋亡活性

HDL有助于巨噬细胞和内皮细胞在促凋亡信号下的存活，其细胞保护作用与HDL清除氧化胆固醇的能力相关。研究表明，HDL能抑制内质网和线粒体的凋亡途径，进一步阐明了HDL在动脉粥样硬化中的保护作用。

患病状态下的HDL结构

近年来的研究表明，HDL的结构和组成在多种疾病状态下（如心力衰竭、冠状动脉疾病、心肌梗死、高胆固醇血症及炎症）发生显著变化。这些变化可能削弱HDL的抗动脉粥样硬化特性，从而降低HDL升高疗法的效果。具体而言，在有心血管风险因素的个体中，HDL的脂质组学和蛋白质组学发生改变，表现为HDL颗粒中表面磷脂减少、核心胆固醇酯增加，以及心脏保护蛋白的流失。这种重塑与HDL的抗氧化活性和胆固醇外排能力下降密切相关。

研究发现，在慢性肾脏病（CKD）患者中，HDL颗粒中积累的对称二甲基精氨酸（SDMA）和氨基甲酰化修饰可影响HDL功能，导致内皮功能障碍和抗炎能力下降；特别是在糖尿病患者中，氨基甲酰化的HDL通过促进单核细胞与内皮细胞的黏附，加剧了动脉粥样硬化的进展。此外，急性期反应中的血清淀粉样蛋白（SAA）增加，可能导致HDL失去保护作用，并与心血管死亡风险增加相关。因此，在同时存在心血管症状和慢性炎症的患者中，应谨慎使用HDL升高疗法，以免加重患者的心血管状况。总之，HDL在多种病理状态下的功能改变，提示我们在治疗相关疾病时需考虑到HDL的结构与功能的复杂性。

结论

HDL功能在减少CVD事件和进展中至关重要，并在CVD风险预测中发挥关键作用。然而，升高HDL的疗法及研究显示，HDL水平超过某一阈值可能会逆转其积极效果，甚至加剧CVD风险。因此，进一步试验应探究如何评估HDL升高是否达到有害水平，尤其是在存在特定遗传等位基因的个体中。此外，深入研究这些复杂机制有助于理解如何优化HDL水平和功能，以开发新的CVD治疗和预防方法。

参考文献：Al Zein M, Khazzeka A, El Khoury A, Al Zein J, Zoghaib D, Eid AH. Revisiting high-density lipoprotein cholesterol in cardiovascular disease: Is too much of a good thing always a good thing? Prog Cardiovasc Dis. 2024 Nov-Dec;87:50-59. doi: 10.1016/j.pcad.2024.10.009. Epub 2024 Oct 21. PMID: 39442601.

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