2025 ASCO GU｜“双重免疫激活+TKI”联合策略助力nccRCC患者生存获益

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卡度尼利单抗+阿昔替尼方案展现出良好抗肿瘤疗效及安全性。

非透明细胞肾细胞癌（nccRCC）是一类具有高度分子异质性的肾癌类型，包含乳头状癌、嫌色细胞癌以及未分类肾细胞癌等多个亚型。各亚型之间的驱动基因（如MET、FH、TSC1/2）及信号通路上存在显著差异，这种分子层面的异质性使得单一靶向药物在治疗nccRCC时疗效往往受限。尽管近年来免疫疗法不断取得突破，尤其是免疫检查点抑制剂（ICIs），为肾癌治疗带来了显著的进展。然而，nccRCC患者对免疫治疗的反应往往较差，造成这种低响应率的原因，可能与nccRCC肿瘤微环境的免疫抑制性较强、肿瘤突变负荷（TMB）较低等因素有关。

当前，对于nccRCC的治疗尚未有统一的标准方案，现有治疗策略通常参考ccRCC，如抗血管生成治疗或靶免联合治疗，但这些方案在nccRCC中的疗效远低于ccRCC，且该类患者的中位总生存期（OS）通常较低。面对这一现状，迫切需要创新的治疗方案，以期为nccRCC患者提供更有效的治疗选择，改善其生存预后。

2025年美国临床肿瘤学会泌尿生殖系统肿瘤研讨会（ASCO-GU）的成功举行，带来了泌尿肿瘤领域最新研究动态和治疗进展。在此次大会上，四川大学华西医院曾浩教授牵头开展的一项研究引起了广泛关注。该研究是一项前瞻性、单臂、Ⅰb/Ⅱ期研究，卡度尼利单抗（PD-1和CTLA-4双特异性抗体）联合阿昔替尼用于晚期或转移性nccRCC一线治疗，研究以壁报形式公布。为了更好地解读这一研究的创新意义与临床价值，医学界肿瘤频道特别邀请这一研究的研究者胡旭教授对该研究进行详细解读，由四川大学华西医院曾浩教授进行点评，以飨读者。

研究方法

符合条件的患者为经组织学确认的晚期或转移性nccRCC患者，且未接受过系统治疗。患者在第一阶段接受卡度尼利单抗（10或15 mg/kg，每3周一次），第二阶段接受卡度尼利单抗（10 mg/kg，每3周一次）联合阿昔替尼（5 mg，每日两次）作为一线治疗，直到疾病进展或无法耐受治疗为止。主要终点为安全性和客观缓解率（ORR；按RECIST v1.1标准评估）。

研究结果

研究共纳入 26名患者，中位随访时间为5.1个月（范围： 0.6-10.7个月），其中20名患者可用于疗效评估。 研究的客观缓解率（ORR）达到55%（11/20），疾病控制率（DCR）达到95%（19/20），中位无进展生存期（PFS）尚未达到。

图1.目标病灶大小相对于基线的最佳变化（%）

此外，所有患者均出现了与治疗相关的不良事件（TRAEs），其中12例（46.2%）出现了≥3级的TRAEs。最常见的3级或以上TRAEs包括：丙氨酸氨基转移酶升高（n=10，38.5%）、天冬氨酸氨基转移酶升高（n=8，30.8%）、蛋白尿（n=2，7.7%）、腹泻（n=2，7.7%）、骨痛（n=1，3.8%）、血小板减少（n=1，3.8%）。免疫相关不良事件（irAEs）在7名患者（26.9%）中出现，其中3级或更高级的的irAEs发生在11.5%的患者中。

专家点评

nccRCC作为肾癌的一种相对罕见的亚型，由于样本量少且缺乏大型临床对照试验，目前的治疗仍主要参照ccRCC治疗方案。 最新的 一些 数据表明，抗 程序性细胞死亡受体 1（ PD- 1）或其配体1（ PD-L1 ） 联合抗 细胞毒性 T淋巴细胞抗原-4 （ CTLA-4 ） 以及 ICIs 与酪氨酸激酶抑制剂 （ TKIs） 联合使用，在肾细胞癌中 展现出 显著疗效。 基于此，本研究将 卡度尼利单抗 与 阿昔替尼 联合方案引入到晚期或转移性 nccRCC治疗中，探索新的治 疗策略，并取得了初步积极的效果。 该研究数据显示， 卡度尼利单抗（ PD-1/CTLA-4双特异性抗体）联合阿昔替尼在晚期或转移性nccRCC一线治疗中具 有较好 的客观缓解率（ ORR 为 55%）和疾病控制率（DCR 为 95%） ，显示出良好的抗肿瘤活性， 此外，中位无进展生存期（ PFS）尚未达到，提示部分患者可能获得持久临床获益，但仍需更长随访时间以验证长期疗效。 在安全性方面，该方案的不良事件 相对 可 控 ，但需关注较高比例的肝酶升高（ ≥3级ALT升高38.5%，AST升高30.8%），这与CTLA-4抑制剂相关毒性一致，临床应用中需加强监测。 免疫相关不良事件（irAEs）发生率为26.9%，≥3级irAEs发生率11.5%，未超出PD-1/CTLA-4联合治疗的常见范围 。 这些数据表明，卡度尼利单抗联合阿昔替尼在治疗过程中具有可接受的安全性。

卡度尼利单抗作为全球首创的PD-1/CTLA-4双特异性抗体，能够同时靶向并抑制PD-1和CTLA-4这两条重要的免疫检查点通路。这种“双重抑制”策略不仅有助于提高治疗效果，还有效降低了PD-1抑制剂联合CTLA-4抑制剂可能带来的毒性风险。通过抑制PD-1，卡度尼利单抗能够解除T细胞的“免疫疲劳”状态，恢复T细胞对肿瘤细胞的识别与杀伤能力；而对CTLA-4的抑制则促进T细胞的活化与增殖，进一步增强整体免疫反应。这种双重作用机制使卡度尼利单抗在不同PD-L1表达水平的患者中展现出显著的疗效，尤其在对PD-1单抗治疗效果不佳的患者群体中，具有重要的临床价值。

阿昔替尼作为一种VEGFR-TKI（血管内皮生长因子受体-酪氨酸激酶抑制剂）药物，通过抑制抑制VEGFR-1、2和3，减少肿瘤细胞的分化和增殖，从而抑制肿瘤生长和血管新生。该作用不仅有助于限制肿瘤血液供应，还可能改善免疫微环境中的T细胞浸润及药物递送效率，进而增强免疫治疗的疗效。将卡度尼利单抗与阿昔替尼联合应用，或将形成一种“双免疫激活+抗血管生成”模式，既增强了免疫反应，也改善了肿瘤微环境，为增强疗效提供了有利支持。

综上所述，卡度尼利单抗联合阿昔替尼方案通过创新机制和前瞻性设计，为晚期或转移性nccRCC提供了新的治疗方向。本研究数据显示，该方案不仅展现了良好的疗效，还保证了可控的安全性，初步验证了其临床可行性，以期为后续更大临床试验提供数据支持。

专家简介

胡旭 医学博士 助理研究员

• 四川大学华西医院 泌尿外科

• 四川省国际医学交流促进会肿瘤分子靶向治疗专业委员会委员

• 四川省医师协会医学机器人和人工智能青年医师委员会委员

• 四川天府新区医学会泌尿外科专业委员会委员

• 负责国家自然科学基金青年项目等省部级课题四项

• 目前主要致力于泌尿系统肿瘤的基础和临床转化研究。以第一或共同第一作者发表SCI论文20余篇。

专家简介

曾浩 教授

• 四川大学华西医院泌尿外科主任医师、博士生导师

• 中华医学会泌尿分会青年委员会委员兼秘书长

• 中华医学会泌尿分会肿瘤学组委员

• 中国医疗保健国际交流促进会泌尿健康促进分会委员兼副秘书长/青

• 年委员会副主任委员

• CSCO前列腺癌/CSCO尿路上皮癌/CSCO肾癌专家委员会委员

• 四川省泌尿外科专委会常务委员

• 四川省泌尿外科专委会肿瘤学组副组长

• 四川省肿瘤（精准治疗）学会泌尿生殖肿瘤专委会主任委员

• 四川省抗癌协会泌尿男生殖系肿瘤专委会常务委员兼秘书长

• 先后主持国家自然科学基金5项，以第一或通讯作者在国际知名杂志 发表论著 近120篇

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