中科院携手首都医科大学：垂体肿瘤分子分类进入“精准时代”

【导读】垂体神经内分泌肿瘤（PitNET）是最常见的颅内肿瘤之一，临床表现多种多样。基于激素和转录因子的分子特征虽然能有效识别三大肿瘤系，但其分辨率不足以全面反映复杂的肿瘤异质性。通过替代剪接（AS）实现的转录多样性，为解决这一难题提供了新的视角。

2025年2月11日，中国科学院和首都医科大学的研究人员在期刊《Nature Communications》上合作发表了题为“Splicing diversity enhances the molecular classification of pituitary neuroendocrine tumors”的研究论文。在这项研究中，团队有效地区分了沉默的皮质营养亚型，并定义了一个独特的TPIT系亚型，该亚型与较差的临床预后和ESRP1表达改变导致的剪接异常增加有关。

https://www.nature.com/articles/s41467-025-56821-x

可变剪切与垂体腺瘤

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垂体是人类最重要的内分泌腺，通过分泌激素来调节关键的生理功能。垂体神经内分泌肿瘤（PitNET，又称垂体腺瘤）是起源于垂体前叶（APG）的最常见的颅内肿瘤之一。PitNETs的病理分类包括特定激素基因和3种特异性转录因子（TFs）的表达，包括PIT1（POU1F1）、TPIT（TBX19）和SF1（NR5A1）。这些肿瘤复杂的激素分泌特征和多变的临床结果，为更精确的亚型分类提出了要求和挑战。

以往的研究主要集中在探索遗传特征或整体基因表达，以了解PitNETs的其他分子特征，忽略了共转录调控。可变剪切（AS）是真核生物的一个重要细胞过程，可产生多种转录本，使最终蛋白质产物多样化。除PitNET外，AS在各种人类肿瘤中也得到了广泛的研究 ，为更好地了解肿瘤间的异质性和开发新的疗法提供了宝贵的资源。然而，迄今为止，PitNETs中剪接变化的总体情况尚未得到深入研究。

TPIT系特异性剪接事件的临床意义

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研究结果显示，低PSI组与功能性ACTH组的通路活性相似。功能性ACTH和低PSI组在转录程序上表现出很强的一致性，上调基因和下调基因都表现出很高的相似性。此外，团队发现低PSI组比高PSI组有更高的POMC表达，而POMC是功能性ACTH的标记基因。这些结果表明，低PSI组的沉默ACTH与功能性ACTH具有相似的分子特征，而功能性ACTH通常具有更好的临床结果。总之，亚型特异性剪接特征不仅将沉默亚型与功能性ACTH区分开来，还将沉默亚型分层为高PSI组，该组与TPIT系最差的临床预后相关。研究结果强调了利用剪接图谱完善垂体亚型分类的潜力。

TPIT特异性剪接事件的临床意义。

总结

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1. 研究发现

亚型特征：发现NULL细胞亚型与无声肿瘤关系密切，可能起源于去分化；沉默ACTH亚型和GO亚型存在相似的剪接模式；

RBPs的失调：构建了亚型特异性剪接调控网络，发现RNA结合蛋白（RBPs）的广泛失调，但其根本原因尚不清楚；

ESRP1的关键作用：ESRP1基因是TPIT系特异性剪接事件的调控因子，与疾病进展密切相关，其失调与预后不良相关。

2. 临床意义

诊断与治疗：利用剪接特征可以有效识别沉默ACTH亚型，为临床诊断和治疗提供更精确的指导；

预后预测：ESRP1表达与术前ACTH水平相关，可为治疗选择提供额外指导。

3. 研究意义

理论基础：为PitNET的分类和诊断，提供了理论基础；

临床应用：为优化临床治疗策略和预后预测提供了方向，特别是对于难以区分的亚组（如沉默ACTH肿瘤）；

未来方向：强调了进一步探索不同亚组肿瘤发生潜在机制的必要性，以推动个性化治疗策略的发展。

参考资料：

1.Neou, M. et al. Pangenomic classification of pituitary neuroendocrine tumors. Cancer Cell 37, 123–134 e5 (2020).

2.Wan, X. Y. et al. Overview of the 2022 WHO classification of pituitary adenomas/pituitary neuroendocrine tumors: clinical practices, controversies, and perspectives. Curr. Med. Sci. 42, 1111–1118 (2022).

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