Nature | 卫星DNA形态与雌性减数分裂的染色质包装

撰文 | 染色体

尽管着丝粒在染色体遗传过程中发挥着重要且高度保守的作用，但着丝粒及其周围的卫星DNA在丰度和序列上正经历快速进化【1】，其具体影响尚不明确。

近日，来自美国宾夕法尼亚大学佩雷尔曼医学院的Ben E. Black与Michael A. Lampson共同在Nature期刊发表题为Satellite DNA shapes dictate pericentromere packaging in female meiosis（卫星DNA的形态决定了雌性减数分裂中着丝粒周围区域染色质的包装方式） 的文章。 研究表明，HMGA1通过识别DNA序列形态来调控着丝粒周缘区域的包装，而HMGA1的缺失会导致着丝粒周缘结构异常，进而影响纺锤体的组装。卫星DNA通过适配保守蛋白，维持着丝粒功能的稳定性。

在家鼠 （M. musculus） 和阿尔及利亚鼠 （M. spretus） 中，着丝粒和着丝粒周缘区域分别形成于小卫星和主卫星 【2】 ，但两者卫星DNA的相对丰度和染色质包装机制存在差异 【3】 。这些差异提示DNA序列可能会影响染色质的组织和功能，但具体机制仍不明确。M. musculus和M. spretus提供了研究这一问题的自然模型系统。

卫星DNA对染色质功能的影响

首先，研究人员发现，M. musculus和M. spretus两种小鼠的主要卫星 （major satellite） 和次要卫星 （minor satellite） 在序列丰度和DNA形状上存在显著差异，他们探讨了这些差异对着丝粒和着丝粒周缘异染色质的影响。结果显示，M. spretus的次要卫星丰度远高于主要卫星，而M. musculus的主要卫星丰度则更高。通过染色质免疫共沉淀测序 （ChIP-seq） 分析，研究人员发现着丝粒主要定位于次要卫星，并伴随CENP-A富集，这可能与次要卫星中CENP-B盒的存在有关。与此同时，着丝粒周缘异染色质优先形成于丰度更高的卫星：在M. spretus上是次要卫星，在M. musculus上是主要卫星。进一步的分析表明，尽管两种小鼠染色体的着丝粒周缘异染色质数量相近，但M. musculus的核内会形成DAPI富集的染色质中心，而M. spretus则未观察到类似结构。这表明DAPI染色强度可能反映了主要卫星DNA的独特性质，而非单纯的DNA密度。通过分析DNA序列中的四核苷酸组成，研究人员发现，主要卫星中存在更多连续的A或T碱基段，形成了较密集的狭窄DNA小沟。这种DNA形状的差异可能解释了两种卫星在染色质组织和功能上的不同表现，这表明主要和次要卫星在结构和功能上具有显著差异。

HMGA1调控DNA形状识别与着丝粒功能

进一步的研究表明，DNA的形态特征为识别特定DNA结合蛋白提供了线索。HMGA1作为一种染色质结构蛋白，优先结合A+T丰富的DNA，通过其AT-hook结构识别DNA的狭窄小沟。分析发现，HMGA1在M. musculus中的主要卫星富集程度为次要卫星的两倍，并且在M. musculus × M. spretus杂交卵母细胞中，M. musculus的着丝粒异染色质吸引了更多的HMGA1。这种差异与主要卫星中连续A或T碱基段的更高密度一致，表明HMGA1通过DNA形状特异性识别主要卫星。通过抗体介导的HMGA1急性降解实验，研究人员发现HMGA1的缺失会导致M. musculus主要卫星的着丝粒异染色质发生显著拉伸，而次要卫星较少受到影响。这种拉伸依赖于微管的作用，且会导致着丝粒和微管结合不稳定，从而影响纺锤体的两极化组装，最终导致细胞分裂失败。此外，HMGA1缺失还会降低关键微管结合蛋白HEC1的水平，并增加了着丝粒聚集现象。在杂交卵母细胞中，HMGA1对M. musculus主要卫星的作用显著强于对M. spretus次要卫星的影响。这些研究表明，DNA形态介导的染色质包装对于着丝粒与微管结合的稳定性至关重要，突出体现了HMGA1在维持着丝粒刚性和调控纺锤体组装中的关键作用。

综上所述，该研究 表明，着丝粒周缘区域的卫星DNA通过其独特的DNA形状影响染色质的包装。HMGA1能够识别主要卫星DNA中的A+T富集区域，并维持其结构的刚性。当HMGA1缺失时，染色质会发生拉伸，进而影响细胞分裂。该研究强调了HMGA1在主要卫星DNA包装中的关键作用。

https://doi.org/10.1038/s41586-024-08374-0

制版人：十一

参考文献

[1] Alkan, C. et al. Genome-wide characterization of centromeric satellites from multiple mammalian genomes.Genome Res.21, 137-145 (2011).

[2] Wong, A. K., Biddle, F. G. & Rattner, J. B. The chromosomal distribution of the major and minor satellite is not conserved in the genus Mus.Chromosoma99, 190-195 (1990).

[3] El Yakoubi, W. & Akera, T. Condensin dysfunction is a reproductive isolating barrier in mice.Nature623, 347-355 (2023).

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