北大杨震/张仲超团队最新JACS：Janthinoid A 的不对称全合成

导读

新春伊始，北京大学杨震、张仲超团队在JACS上报道了首次14步内完成janthinoid A的不对称全合成，且无需使用保护基。其中关键步骤包括：1）通过环氧化物引发的阳离子π环化反应构建反式十氢萘亚基；2）Fe(ClO4)3介导的氧化串联环化反应构建刚性氧杂双环[3.2.1]辛烷结构。文章链接DOI：10.1021/jacs.4c17480。

正文

3,5-二甲基奥西林酸(3,5-Dimethylorsellinic acid ， DMOA)衍生的 混 萜（图1）包括200多种已知化合物，由于其结构多样性和有趣的生物活性而备受关注。Porco、Jr.、Maimone、Newhouse、 北大黎后华、兰大谢志翔 等 课题 组已成功实现了几种著名的DMOA衍生 混 萜包括simplicissin (2)、berkeleyone A (3)、andrastin D (4)及其相关同源物的全合成。

图1. 天然存在的DMOA衍生的混萜类化合物

（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）

2021年， 中国农业科学院烟草研究所张鹏研究员 等人从源自烟草的内生真菌

Penicillium janthinellum

围绕刚性氧杂双环 [3.2.1]辛烷 母核 的化学、区域和立体控制组装 这一 挑战， 杨震、张仲超团队 旨在开发一种新颖而简洁的策略来构建这种有趣的 结构单元 并完成1的全合成。 本文中 ， 杨震、张仲超团队报道了 以无保护基的方式实现 了 14步全合成1。

图2. 可能的生物合成途径及逆合成分析

（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）

基于 2014年Abe 等人 提出了一种从preandiloid C (5)合成andiconin (6)的生物合成途径， 杨震、张仲超团队提出了如下逆合成分析：化合物1的氧杂双环[3.2.1]辛烷 母核 可以由酮酯C通过一系列氧化、双键异构化、6- endo -trig自由基环化和分子内氧化内酯化的 序列 构建（图2b）， 其中 位点选择性基于C14质子的酸性。化合物C 可 通过HWE反应和反式十氢化萘醛D的缩合来构建，而后者可以通过一种新方法从炔丙基酯E开始，通过逐步的分子内1,3-酰氧基迁移和环氧化物引发的阳离子π-环化反应，经由中间体F构建而成 ，而 炔丙基酯F可以由香叶基丙酮构建。

图3. 醛11的合成

（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）

具体合成路线如下 （ 图3 ） ： 从香叶基丙酮（7）开始 ，作者 设计 了 一种合成十氢化萘的新策略，其中C3-C4环氧化物被设计为立体控制元素，用于一步不对称合成醛11，其中三个新生成的立体中心来自 联 烯-烯10。 为了确保11中C10处的立体中心 为

R

ent

S

图4. 酮酯18的合成

（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）

有了一条高效、可扩展的醛11合成路线后， 作者 开始探索酮酯18的制备方法（ 图4 ）。为此，11首先经过DMP氧化/HWE 两步 反应，得到酮酯14，为单一区域异构体，总产率为69%。进一步用K-selectride处理14得到醇15，产率为 81%，其C3非对映异构体的产率为17%。用LiOH水解15中的酯基，得到羟基酸16。通过单晶确定了14和16的结构。然后将16中的羟基酰化，以 两步9 6% 的总 产率得到17。 将17中的羧酸转化为相应的酰氯，然后将其与1,3-二甲氧基-3-氧代丙-1-烯-1-醇钾反应，得到三羰基化合物18，产率为70%。

然后，作者研究了区域和立体选择性构建氧杂双环 [3.2.1]辛烷 母核 的关键步骤。在TfOH（1.0当量）存在下，在DCM 中用Mn(OAc) 3 氧化18可得到所需产物19，产率为20% ，其 结构通过 单晶 确定。

据报道，酸性 Fe(ClO 4 ) 3 ·9H 2 O是一种有效的合成复杂分子的氧化剂，因此在 Fe(ClO 4 ) 3 ·9H 2 O存在下进行环化反应，从18合成19。当在25 °C的CH 3 CN中用Fe(ClO 4 ) 3 ·9H 2 O处理酮酯1818小时 后 ，以55%的产率得到了所需产物19。

图5. janthinoid A (1)的不对称合成

（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）

至此，完成目标1的全合成只需要将19中的酮基转化为相应的亚甲基。因此，在0 °C下用MeLi在LaCl3·2LiCl存在下处理19，并将产生的叔醇20在Burgess试剂介导的条件下脱水，以两步42%的产率得到最终目标1（图5）。1的结构通过1H和13C NMR确认，合成的1的旋光数据与天然产物的报道数据完美吻合。

最后，为了阐明异构化/氧化成环反应机制， 作者 进行了计算化学研究。针对E/Z异构化过程，经筛选得到最优路径为酯羰基氧原子对烯烃的可逆5-exo-trig自由基加成过程。该步骤具有较高的反应速率，过渡态TS1相对于自由基中间体Int1a的活化吉布斯自由能为13.4 kcal/mol。从立体选择性角度分析， TS1比TS1'略微更有利。随后经历快速的C-C单键旋转（TS2），C-O键解离步骤的活化吉布斯自由能为10.2 kcal/mol（TS3），最终形成中间体Int4a。Int4a与Int4b之间存在构象平衡。其中酮羰基与酯基共平面构型的Int4a稳定性较低，其自旋密度主要分布在酮羰基氧原子和二烯基团区域。而在Int4b中，O=C(Me)-CO2Me二面角接近90°，此时自旋密度集中于丙二酸酯基团的α-C位点。完成构象转变后，Int4b可顺利通过6-endo-trig生成稳定的中间体Int5。

其他竞争性较弱的路径包括基于3-exo-trig的E/Z异构化过程，其有效活化能计算值为28.8 kcal/mol；以及需要25.3 kcal/mol活化能的4-endo-trig自由基加成过程。这两条路径在反应条件下均表现为能量上不可行。

图6. DFT计算结果

（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）

总结

杨震、张仲超团队首次从市售的香叶基丙酮开始，通过 14步实现了janthinoid A (1)的不对称、无保护基合成。 Lewis 酸介导的阳离子- 联 烯-烯环化和Fe(ClO 4 ) 3 介导的氧化环化串联反应为以区域和立体选择性方式合成反式十氢化萘醛11和氧杂双环[3.2.1]辛烷 母核19提供了新方法。 本文的研究为 DMOA衍生的 混 萜 的多样性合成提供了重要借鉴。

文献详情：

Fu Tang,# Zhong-Chao Zhang,*# Zhi-Lin Song, Yuan-He Li, Zi-Hao Zhou, Jia-Jun Chen, and Zhen Yang*. Asymmetric Total Synthesis of Janthinoid A.

J. Am. Chem. Soc