Cancer Cell | 肿瘤突变负荷和抗PD-1/L1疗效与免疫特征的关系

撰文 | 染色体

近日，来自美国德州大学西南医学中心血液学与肿瘤科的David Hsiehchen团队在Cancer Cell期刊发表题为Mutation burden and anti-PD-1/L1 therapy outcomes are not universally associated with immune cell infiltration or activated lymphoid signatures across cancer entities（不同癌种中，突变负荷与抗PD-1/L1疗效并非普遍与免疫细胞浸润或活化的淋巴样特征相关） 的Letter文章。 研究人员发现，肿瘤突变负荷（TMB）和免疫特征与免疫检查点抑制剂（ICI）疗效的相关性在不同癌种中差异显著，其预测价值有限，需深入分析癌种特异性生物标志物，以指导肿瘤免疫治疗。

“热”与“冷”肿瘤：TMB与免疫特征的跨癌种关联性分析

传统上，癌症被分类为“热”肿瘤和“冷”肿瘤。“热”肿瘤通常具有高肿瘤突变负荷和丰富的肿瘤浸润免疫细胞，而“冷”肿瘤则缺乏新抗原和免疫细胞【1】。这种分类常用于评估肿瘤微环境中预先存在的免疫反应性，并与ICI疗法的临床效果相关联。最近，通过临床队列数据分析，基于免疫基因表达特征 （IGESs） 找到的“热”肿瘤标志，如干扰素-γ （IFN-γ） 和T细胞炎性评分，被认为可以预测多种癌症中ICI治疗的反应性【2-3】。然而，TMB或ICI疗效是否在不同癌种中普遍与“热”肿瘤的免疫特征相关仍不明确。为探讨这一问题，研究者利用27,810名接受抗PD-1/L1治疗的晚期微卫星稳定 （MSS） 癌症患者的数据，涵盖26种不同癌症类型，对肿瘤样本进行了PD-L1免疫染色、DNA测序和全转录组测序和免疫细胞分析。通过分析高TMB （在特定癌种中TMB处于前20%） 与低TMB （TMB低于前20%） 肿瘤的免疫特征，研究人员发现只有少数癌种的高TMB肿瘤与特定免疫细胞表型相关。例如，高TMB肿瘤在6种癌症中显示PD-L1表达显著增加，但在乳腺癌中却减少；在9种癌症中观察到IFN-γ相关特征富集，但在其他癌种中并不显著。CD8+ T细胞在10种癌症中富集，但有11种癌症的高TMB肿瘤未显示任何免疫细胞浸润的增加。这些结果表明，虽然IGESs和浸润免疫细胞与抗肿瘤反应有关，但它们仅在少数癌种中与TMB相关。此外，通过年龄和性别分层分析，研究人员发现这些基因特征与免疫特征的关联在不同人群中表现一致。这说明不同癌症类型中ICI疗效的差异可能无法仅由TMB或免疫特征解释。

免疫特征与ICI疗效关联性的多癌种分析与挑战

接下来，研究人员探讨了免疫特征与ICI疗效在不同癌症中的关联性，重点分析长期ICI应答者和高TMB患者的免疫活动。在26种癌症中，长期ICI应答者和生存者的PD-L1表达、T细胞炎性评分及IFN-γ评分仅在部分癌症类型中显著增加。CD8+ T细胞浸润在8种癌症类型的长期应答者中有所增加，但总体上并未显示出一致性。此外，某些癌症表现出特定的免疫特征变化，如自然杀伤细胞在肾癌和非小细胞肺腺癌中富集，而中性粒细胞在外阴癌中减少。通过分析ICI单药治疗的客观缓解率 （ORR） 与免疫特征的关系，研究人员发现PD-L1表达、T细胞炎性评分和IFN-γ评分与ORR之间无显著相关性。相比之下，CD8+ T细胞浸润与ORR呈低相关性 （Pearson r = 0.4） ，而TMB与ORR的呈强相关性 （Pearson r = 0.75） 。此外，TMB与免疫特征 （如PD-L1表达和CD8+ T细胞浸润） 之间也未表现出显著相关。这表明，免疫特征在预测ICI疗效或TMB关联性方面的适用性受限。研究还指出，IGESs在大多数癌种中与高TMB或长期ICI应答者的关联较少，无法有效解释ICI的疗效差异。尽管如此，研究人员揭示了某些癌种 （如膀胱癌、胆道癌和原发部位不明癌） 中IGESs的潜在临床应用价值。最后，研究人员指出该研究的局限性包括部分样本来自疾病早期阶段，无法完全代表晚期疾病；此外，尚不清楚其他临床因素对肿瘤免疫活动、TMB及ICI疗效之间关系的影响。

综上所述，该研究 结果表明，免疫学分层对ICI疗效的预测价值有限，免疫和遗传生物标志物的效用依赖于癌症的组织学背景。研究强调，需要对不同癌症类型进行更深入的分析，以开发广泛适用的ICI预测生物标志物。

https://doi.org/10.1016/j.ccell.2024.10.017

制版人：十一

参考文献

1. Zhang, J., Huang, D., Saw, P.E., and Song, E. (2022). Turning cold tumors hot: from molecular mechanisms to clinical applications.Trends Immunol.43, 523-545. https://doi.org/10.1016/j.it.2022.04.010.

2. Bao, R., Stapor, D., and Luke, J.J. (2020). Molecular correlates and therapeutic targets in T cell-inflamed versus non-T cell-inflamed tumors across cancer types.Genome Med.12, 90. https://doi.org/10.1186/s13073-020-00787-6.

3. Herbst, R.S., Soria, J.C., Kowanetz, M., Fine, G.D., Hamid, O., Gordon, M.S., Sosman, J.A., McDermott, D.F., Powderly, J.D., Gettinger, S.N., et al. (2014). Predictive correlates of response to the anti-PD-L1 antibody MPDL3280A in cancer patients.Nature515, 563-567. https://doi.org/10.1038/nature14011.

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