Adv Sci｜郭荣群、姜勇团队：免疫性血小板减少症（ITP) 致病机制新发现

免疫性血小板减少症 （immune thrombocytopenia, ITP） 是一种病因复杂的自身免疫性疾病，患者因血小板破坏而出现出血倾向和血小板计数减少。单核吞噬系统介导的血小板破坏被认为是ITP核心事件之一。自身免疫异常相关性血小板减少常见于病毒感染、系统性红斑狼疮和多发性硬化症等多种疾病。多种不同病因导致相似的病理学现象，提示免疫相关因素触发的血小板减少有着相同或相似的发病分子机制。目前，临床治疗只对部分ITP患者有效，提示我们，阐明ITP的分子病理机制对于发展新的治疗策略至关重要，尤其是应对复发难治性ITP。国内学者戴克胜、侯明、彭军/王姝文、张磊/杨仁池等团队在ITP治疗基础研究方面，做出了系列研究工作 （Chen et al. PNAS，2018; Han et al. Blood，2021; Liu et al. STTT，2022; Chen et al. NEJM，2024） 。

ITP作为一种复杂的自身免疫性血液病，其免疫调控网络纷繁复杂。为了查明ITP发生发展的分子机制，郑州大学第一附属医院姜勇/郭荣群研究团队从多个维度对ITP的分子调控网络进行了研究，相关结果以Exosome-mediated lectin pathway and resistin-MIF-AA metabolism axis drive immune dysfunction in immune thrombocytopenia为题，作为研究型论著发表在最近一期Advanced Science上。

外泌体 （exosome） 是免疫调控的重要信息载体。本研究团队提取了ITP患者外泌体，并与血小板和免疫细胞进行共孵育，发现ITP患者来源外泌体与健康人外泌体存在显著差异，ITP来源外泌体更容易被骨髓细胞摄取，且促进单核细胞吞噬血小板，提示其成分发生改变。将ITP患者外泌体注射给小鼠后，发现其可促进血栓形成，提示ITP患者外泌体存在影响血小板活性与功能的分子。研究团队进一步对外泌体开展蛋白质组学分析，发现ITP患者骨髓来源外泌体存在较高的纤维胶凝蛋白2 （Ficolin-2，FCN2） 、甘露糖结合凝集素2 （Mannose binding lectin 2，MBL2） 和补体因子备解素 （Complement factor properdin，CFP） 蛋白，这提示ITP外泌体可通过补体途径，特别是凝集素补体途径参与血小板破坏。有趣的是，研究者发现ITP患者单核细胞CD55表达降低，而CD55是抑制补体途径过度激活的重要分子。补体成分C5a分子能够促进单核细胞向炎性状态转变，提示ITP患者体内存在着异常活化的补体反应。为了进一步验证ITP患者免疫细胞存在异常的补体相关生物学过程改变，研究者进行scRNA-seq分析，发现抵抗素和巨噬细胞迁移抑制因子 （Macrophage migration inhibitory factor，MIF） 参与ITP异常免疫调控；体外细胞学实验结果表明抵抗素可促进MIF的表达，从而影响花生四烯酸 （Arachidonic acid，AA） 正常代谢过程。同时发现抵抗素能抑制糖皮质激素诱导的亮氨酸拉链 （Glucocorticoid-induced leucine zipper, GILZ） 基因TSC22D3表达，这可能是抵抗素对抗糖皮质激素治疗关键机制，为糖皮质激素治疗不敏感的ITP患者的治疗提供了新的思路。

综上所述，我们在ITP患者中发现了外泌体介导的异常凝集素补体途径活化，涉及到CD55和C5a等关键补体通路分子，这为靶向补体途径的ITP治疗提供了理论依据。同时证实，ITP患者体内存在一个异常免疫调控机制，即“抵抗素-MIF-花生四烯酸代谢”级联，该过程不但驱动了免疫调控异常，也揭示了糖皮质激素治疗抵抗的潜在原因。本研究为血小板减少的病理机制提供了一个全新思路，即肝脏、胃以及其他脏器的病变可能通过外泌体的方式介导血小板破坏和免疫失调。

郑州大学第一附属医院硕士研究生李晋、王笑乾、陈遥遥，郑州大学医学科学院讲师孙现垒博士和河南中医药大学研究生付励严为本文共同第一作者。郑州大学第一附属医院转化医学中心、血液病医学部郭荣群副研究员为本文责任通讯作者；郑州大学第一附属医院/河南省感染与免疫国际联合实验室/河南省医学科学院感染与免疫研究所姜勇教授、急诊医学部高艳霞教授、血液病医学部王芳主任医师、检验与输血医学部岳保红教授为共通通讯作者。本项目得到了北京大学、浙江大学、河南省肿瘤医院和成都医学院等单位合作者的大力帮助，在此一并感谢。

原文链接：https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202412378

制版人：十一

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