胃HER而来｜沈琳教授盘点2024年HER2阳性晚期胃癌治疗进展

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2024年研究新进展一览，胃癌治疗迎来新突破。

胃癌是一种异质性和侵袭性极高的恶性肿瘤，多数患者确诊时已处于进展期，预后差。全身治疗是目前晚期胃癌最主要的治疗方式，人表皮生长因子受体2（HER2）是胃癌的重要治疗靶点，其研究进展备受学界关注。新一代抗体偶联药物（ADC）为HER2阳性晚期胃癌治疗开辟了新的前景。此外，随着免疫治疗的发展，免疫联合治疗也成为了HER2阳性胃癌领域的重要探索方向。同时，双抗类药物也显示出令人期待的治疗前景。医学界肿瘤频道特邀北京大学肿瘤医院沈琳教授特别回顾2024年HER2阳性胃癌治疗的新进展，以飨读者。

DG06研究公布最终数据：

T-DXd中位OS达12.4个月

近年来针对HER2阳性晚期胃癌的抗HER2治疗在临床上取得了良好疗效，新的抗HER2药物及治疗方案也越来越多地应用于临床。T-DXd是一种新型的靶向HER2的ADC药物，由人源化抗HER2 IgG1的单克隆抗体和拓扑异构酶I抑制剂通过基于四肽的可裂解连接子偶联而成。DESTINY-Gastric01（DG01）研究[1]证实T-DXd为HER2阳性晚期胃癌三线及以上患者的治疗带来了前所未有的生存获益。

为了评估T-DXd在中国人群中的疗效和安全性，DESTINY-Gastric06（DG06）研究 [2] 应运而生。DG06研究入组中国人群的基线特征相比DG01研究的日韩患者更差，且既往治疗情况更加复杂，但是T-DXd后线治疗HER2阳性晚期胃癌仍获得具有临床意义且持久的疾病缓解。DG06研究最终数据显示，在删除4例因COVID-19死亡的病例信息后，敏感性分析的中位总生存期（OS）达12.4个月。DG06研究与DG01研究的疗效一致，中位OS均突破了1年大关，为T-DXd在HER2阳性晚期胃癌中的应用提供了充足的循证医学证据。

图1. DESTINY-Gastric06研究OS生存曲线和敏感性分析（图片源自2024 ESMO ASIA）

基于DG系列研究数据，T-DXd已经获得中国药品监督管理局（NMPA）批准上市，为中国胃癌患者带来治疗新选择。如今，T-DXd也已成为国内外权威指南所推荐的治疗方案，2024版中国临床肿瘤学会（CSCO）胃癌诊疗指南将其纳入三线及以上治疗；中国抗癌协会（CACA）编写的2024 CACA胃癌指南在HER2过表达胃癌的三线及后线治疗优先推荐中，新增了T-DXd；在美国国立综合癌症网络（NCCN）、美国临床肿瘤学会（ASCO）及欧洲肿瘤内科学会（ESMO）指南中，均推荐其用于HER2阳性晚期胃癌患者的后线治疗。

DG03研究探索一线治疗更多可能，

ADC联合化疗方案显示良好前景

目前ADC药物研究方兴未艾，鉴于ADC单药在胃癌后线治疗中展现出良好的有效率，研究者们已不满足于现状，将T-DXd研究在HER2阳性胃癌领域进行了广泛布局，晚期二线、一线、新辅助治疗的相关研究正在同步开展中。为了进一步探索将T-DXd与其他药物联合前移至一线治疗的可行性，研究者开展了DESTINY-Gastric03（DG03）研究 [3] 。

2024年ESMO大会公布的结果显示，T-DXd（6.4 mg/kg）单药治疗组的客观缓解率（ORR）为49%，中位无进展生存期（PFS）为9个月，中位OS为18个月，显示出了强大的单药抗肿瘤活性。此外，T-DXd（6.4 mg/kg）联合氟尿嘧啶的治疗方案显示出更高的ORR，达到78%，中位PFS为20个月，中位OS为23个月，这表明联合治疗方案可能为患者带来更显著的临床获益。在安全性方面，高剂量T-DXd联合治疗组的不良反应发生率较高（91%），降低剂量后可降至34%。

图2. DESTINY-Gastric03研究OS结果（图片源自2024 ESMO ASIA）

自从ToGA临床研究在晚期胃癌一线治疗中获得成功以来，靶向HER2的胃癌临床研究经历了较为曲折的研发历程。DG03研究证实T-DXd在HER2阳性晚期胃癌一线治疗中展现出抗肿瘤活性，联合治疗可提高ORR但毒性增加，降低剂量可改善安全性。DG03研究有望为HER2阳性胃癌一线治疗提供新的治疗选择，为未来的治疗策略提供了参考方向。

国产新ADC药物展现初步疗效，

有望带来更多选择

GQ1005是新一代ADC药物，由稳定、可裂解的连接子将拓扑异构酶I抑制剂与HER2单抗偶联而成。一项1a/1b期研究结果显示[4]，截至2024年5月10日，共纳入188例至少接受过1剂GQ1005治疗的HER2表达/突变的晚期/转移性实体瘤患者，其中包括了28例胃癌患者。在15例可评估疗效的HER2阳性胃癌患者中，ORR为33.3%，疾病控制率（DCR）为80%，6个月PFS率为70.0%。在安全性方面，GQ1005表现的安全性较好，主要的不良反应为消化系统毒性、血液系统毒性以及肝酶升高，没有新的安全性信号出现。在未来，该药物可以参照T-DXd的研究方向，与其他药物进行联合治疗，探索进一步提高患者治疗疗效的可能性。

图3. 15名HER2阳性胃癌患者的肿瘤缓解情况（图片源自2024 ESMO）

IBI354是抗HER2单克隆抗体-喜树碱衍生物偶联物，一项多中心、I期研究[5]报告了IBI354在HER2表达晚期胃肠癌（结直肠癌、胆道癌、胃癌以及其他胃肠癌）患者的安全性和有效性。截至2024年3月22日，该研究共纳入34例患者，结果显示IBI354后线治疗的ORR为55.9%，DCR为91.2%。在安全性方面，常见的不良事件（≥20%）为恶心（55.9%）、贫血（32.4%）、中性粒细胞计数减少（29.4%）和白细胞计数 减少（26.5%）。

随着国产ADC药物的涌现，HER2阳性胃癌患者有了更多抗HER2治疗机会，期待随着对于ADC药物作用机制的进一步探索，为更多胃癌患者带来生存获益和生活质量的提升。

KEYNOTE-811研究公布OS最终分析，

实现HER2阳性胃癌一线治疗新方案

近年来，免疫治疗在肿瘤治疗中取得了突破性进展，特别是PD-1/PD-L1抑制剂的应用。考虑到HER2阳性胃癌免疫微环境与HER2阴性胃癌不同，在既往标准治疗基础上加上免疫治疗的疗效非常值得期待，由此 KEYNOTE-811研究进行了相关探索。KEYNOTE-811研究 [6] 是一项国际多中心、随机对照的Ⅲ期临床研究，旨在评估帕博利珠单抗联合曲妥珠单抗和化疗在HER2阳性晚期或不可切除胃癌/胃食管结合部腺癌患者中的疗效和安全性。

2024年欧洲肿瘤内科学会亚洲年会（ESMO Asia）公布的最终结果显示，与对照组相比，帕博利珠单抗联合标准治疗试验组显著改善了患者的中位OS（20.0个月 vs 16.8个月；HR=0.80）。在PD-L1 CPS≥1的患者中，中位OS分别为20.1个月和15.7个月（HR=0.79）。在PFS方面，帕博利珠单抗联合治疗组中位PFS同样更长，在ITT人群中达到10.0个月，而对照组为8.1个月（HR=0.73）；PD-L1 CPS≥1患者亚组中PFS获益也得到进一步证实。

图4. KEYNOTE-811研究最终OS结果（图片源自2024 ESMO）

KEYNOTE-811 研究是首个向曲妥珠单抗+化疗一线标准治疗方案发起挑战，并且获得成功的免疫治疗研究，最终OS数据的公布再添力证。其亚组数据也显示，PD-L1 阳性人群的OS显著改善，且安全性良好。在KEYNOTE-811研究最新随访结果发布以及适应证获批之后，临床医生将更加有信心推荐HER2阳性、PD-L1阳性的晚期胃癌一线治疗的患者使用帕博利珠单抗+曲妥珠单抗+化疗方案。

Zanidatamab一线治疗Ⅱ期结果，

更加期待今年的III期研究结果发布

除了曲妥珠单抗和ADC药物外，HER2阳性胃癌的治疗选择还包括双靶点抗体，例如Zanidatamab。 Zanidatamab的独特之处在于能够靶向HER2蛋白上两个不重复的抗原表位，这一特点使其在识别和攻击HER2阳性肿瘤时更加精准，减少了肿瘤细胞通过HER2途径逃逸的可能性。

一项正在进行的、开放标签、Ⅱ期研究 [7] ，评估了Zanidatamab联合化疗作为HER2阳性转移性胃食管腺癌（mGEA）患者一线治疗的效果。最新研究结果显示，中位PFS为15.2个月，最长PFS达到50.4个月，中位OS未达到，30个月OS率为59%。ORR为84%，意味着超8成患者肿瘤显著缩小或完全消失。Zanidatamab的Ⅲ期研究正在进行中，有望为HER2阳性晚期胃癌患者带来更多治疗选择。

图5. Zanidatamab的Ⅱ期研究结果（图片源自2024 ESMO）

总结

整体上，今年HER2阳性晚期胃癌研究全面开花，ADC、免疫、双抗等创新疗法为整个胃癌治疗领域注入了新的活力，赋予了HER2阳性晚期胃癌更多治疗希望。目前，T-DXd在HER2阳性胃癌中进行了广泛布局，晚期二线、一线甚至新辅助治疗的相关研究正在同步开展中，国产ADC药物也展现出良好的应用前景。同时，随着免疫联合靶向治疗策略的不断发展，也为患者提供了更多治疗选择和生存希望。未来，面对抗HER2治疗的毒副作用、患者经济负担和耐药性等挑战，仍需持续探索和创新，以期为HER2阳性胃癌患者带来疗效和安全性良好的有效治疗选择。

专家简介

沈琳 教授

北京大学肿瘤医院

• 北京学者、北京市突出贡献专家、国家重点研发计划慢病专项首席科学家

• 消化肿瘤内科主任、I期临床试验病区主任

• 历任北京大学肿瘤医院副院长、北京市肿瘤防治研究所副所长

• 中国抗癌协会肿瘤精准治疗专业委员会主任委员

• 中国抗癌协会肿瘤药物临床研究专业委员会首届主任委员

• 中国临床肿瘤学会临床研究专家委员会主任委员

• 中国临床肿瘤学会胃癌专家委员会主任委员

• 中国女医师协会临床肿瘤专业委会主任委员

• 长期致力于消化道肿瘤精准治疗与转化研究、抗肿瘤新药临床研究

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参考文献：

[1]Shitara K, Bang YJ, Iwasa S, et al. Trastuzumab Deruxtecan in Previously Treated HER2-Positive Gastric Cancer. N Engl J Med. 2020 Jun 18;382(25):2419-2430.

[2]Lin Shen,1 Ping Chen, Jin Lu, et al.Trastuzumab deruxtecan in Chinese patients with previously treated HER2-positive locally advanced/metastatic gastric or gastroesophageal junction adenocarcinoma: DESTINY-Gastric06 final analysis. 2024 ESMO Asia.129MO.

[3]Janjigian, Y.Y. et al. 1401O Trastuzumab deruxtecan (T-DXd) monotherapy and combinations in patients (pts) with advanced/metastatic HER2-positive (HER2+) esophageal, gastric or gastroesophageal junction adenocarcinoma (GEJA): DESTINY-Gastric03 (DG-03). Annals of Oncology, Volume 35, S878.

[4]Deng T, Sun Y, Wang B, et al. Preliminary results of GQ1005 in metastatic HER2-low expressing breast cancer and HER2 positive gastric cancer. 2024 ESMO. 644P.

[5]Safety and efficacy of IBI354 (anti-HER2 ADC) in patients (pts) with advanced gastrointestinal (GI) cancers: Results from a phase I study. 2024 ESMO. 576P.

[6]Janjigian, Y.Y. et al. 1400O Final overall survival for the phase III, KEYNOTE-811 study of pembrolizumab plus trastuzumab and chemotherapy for HER2+ advanced, unresectable or metastatic G/GEJ adenocarcinoma. Annals of Oncology, Volume 35, S877 - S87

[7]Elimova, E. et al. 1423P Zanidatamab + chemotherapy for first-line (1L) treatment of HER2+ advanced or metastatic gastro-oesophageal adenocarcinoma (mGEA): New and updated data from a phase II trial. Annals of Oncology, Volume 35, S887 - S888

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