JACS：怎么在C-C单键中再插入一个碳？

导读

近日，西班牙加泰罗尼亚化学研究所（ICIQ）Marcos G. Suero团队报道了一种利用双氮杂丙烯啶（diazirines）通过单碳插入策略，实现了对单个C-C键进行骨架编辑。该策略涉及芳基氯卡宾（arylchlorocarbenes）作为carbynoid物种光生（photogeneration）过程，其经位点选择性卡宾插入到三级C-H键中，随后由银盐促进的Wagner-Meerwein重排。基于形式选择性碳炔C-C键插入的骨架编辑策略已在六个核心到核心的转换中得到验证，包括直链和环状苄基底物、烷烃和后期官能团化。文章链接DOI：10.1021/jacs.4c12632

（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）

正文

最近，在有机分子骨架中进行选择性删除、插入或交换原子的策略，备受关注（Figure 1A）。同时，骨架编辑策略在制药、农用化学品、香水和材料行业具有重要意义。其中，与涉及双重C-C键的反应相比，将单碳插入至单个C-C键的方法在很大程度上仍然不发达。目前，将单碳插入单个C-C键的经典例子主要与羰基化合物的反应有关，如Wolff重排和Arndt−Eistert反应等。最近的研究表明，苄基C-H键可以作为一个战略官能团来实现单碳的插入（Figure 1B）。Mancheño与Alemán团队证明了在铜催化剂作用下，由黄嘌呤或二氢吖啶（dihydroacridine）衍生物中的苄基C-H键生成的碳阳离子可与(三甲基硅基)重氮甲烷（trimethylsilyldiazomethane）反应，得到作为单碳插入产物的dibenzoxepines和dibenzazepines。另一方面，Morandi团队开发了一种羟吲哚类化合物的单碳插入策略，涉及通过用LHMDS对酸性苄基C-H键进行去质子化，并用相应的烯醇化锂的二碘甲烷进行烷基化反应。该过程产生了一种合成中间体，在随后用LHMDS或AgBF4处理后，可选择性地获得区域异构体喹啉酮产物。受到卡宾和金属卡宾与C-H键和碳阳离子反应以诱导C-C键断裂过程的启发，近日，西班牙加泰罗尼亚化学研究所（ICIQ）Marcos G. Suero团队报道了一种利用双氮杂丙烯啶（diazirines）作为氯芳基卡宾的前体[Cl−C(:)−Ar]，其可作为carbynoid物种，能够对三级C-H键进行位点选择性官能团化反应（Figure 1C）。该过程产生氯化苄中间体，经银盐处理后发生Wagner−Meerwein重排。欢迎下载化学加APP到手机桌面，合成化学产业资源聚合服务平台。

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2019年，Suero团队报道了一种Rh-carbynoids的催化生成，这是一类被高价碘(III)部分取代的铑-卡宾（Figure 2A）。研究结果表明，Rh-carbynoids可以具有双重卡宾/碳阳离子的性质，通过单价阳离子碳炔（:+C−R）在烯基C(sp2)−C(sp2)键进行单碳插入。或者，化学家们还开发了利用Rh-carbynoids诱导单碳插入以及氯芳基卡宾进行单碳插入反应。利用这些亲电carbynoids的双重卡宾/碳阳离子的性质，作者假设，Rh-carbynoids是否可以通过C-H键插入苄基C-H键形成int-I（Figure 2B）。int-I中离去基团的离去，生成碳阳离子int-II。int-II可能会经历1,2-芳基位移，生成中间体int-III，其经质子消除（Wagner−Meerwein重排）后，从而获得目标产物。

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在最初的研究中，采用1a与不同的试剂2a-2e，在Rh2(esp)2或紫色LED灯照射条件下，均未能获得目标产物3（Table 1A）。前期的研究发现，在卡宾C-H键插入反应中，三级C-H键比二级或一级键更具反应性。因此，作者采用异丙苯作为底物，苯作为溶剂，2f作为氯芳基卡宾的前体，紫色LED光（390 nm，40 W）作为光源，可以14%的收率得到化合物4a，并生成一定的副产物，如氯芳基卡宾（5）二聚反应以及卡宾与2f的反应（6）。4a是一种稳定的化合物，AgBF4（1.5 equiv）作为氯化物攫取剂和Bu4NOTf（2.0 equiv）作为添加剂处理后，通过Wagner−Meerwein重排，可以95%的收率获得目标产物7a（Table 1B）。为了进一步提高第一步反应的收率，作者采用1a与2f为模型底物，进行了相关反应条件的筛选（Table 1C）。当以紫色LED光（390 nm，40 W）作为光源，在CH2Cl2溶剂中28 oC反应6 h，可以80%的收率得到化合物4a。

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在获得上述最佳反应条件后，作者对单碳插入策略的底物范围进行了扩展（Table 2）。首先，一系列在芳基的对位/间位含有不同取代的异丙基苯衍生物，均可顺利反应，获得相应的产物7b-7l，具有良好至优异的收率。然而，芳基的邻位含有甲基或溴取代的异丙基苯衍生物，未能有效的参与反应，如7m和7n，可能是由于氯芳基卡宾C-H键插入过程中的空间位阻导致。同时，含有醛、胺或醇官能团的异丙基苯衍生物观察到C-H键插入，当烯烃用作取代物时，则生成卡宾环丙烷化和C-H插入的混合产物。其次，采用4-环戊基异戊醇为底物，得到四取代和三取代烯烃的混合物7o。采用 四氢化萘与9H-氧杂蒽为底物时，可获得相应的苯并环庚烯（7p）与二苯并[b,f]oxepine（7q）。通过此策略，还可将9H-芴 和四氢荧蒽 转化为材料科学中相关的聚芳烃，如菲类化合物（7r-7t）和5,6-二氢-4H-苯并[de]蒽（7u）。值得注意的是，具有三级C-H键的简单烷烃，如甲基环戊烷或cis-十氢萘，提供了复杂的四取代烯烃（7v和7w）。同时，利用卡宾C−H插入和Wagner−Meerwein重排一锅法，可轻松合成产物7a、7o、7q-7s和7u。此外，在芳基的不同位含有不同取代的双氮杂丙烯啶，也是合适的底物，可以良好至优异的收率得到相应的产物7x-7z和7aa-7ad（Table 2C）。然而，由吡啶和2-嘧啶衍生的杂芳基取代的双氮杂丙烯啶，未能有效的参与反应。

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最后，作者将单碳插入策略应用于天然产物衍生物的后期衍生化，如O-Me-香芹酚与N-邻苯二甲酰-脱氢松香胺（Figure 3）。有趣的是，与后者进行的反应时，生成了化合物7ag、7ag*和7ag**的混合物。化合物7ag是C-H插入异丙基的产物。7ag*是由初始的C-H插入苄基亚甲基形成的。7ag*的形成可以用AgBF4产生苄基碳阳离子来解释，其经历1,2-氢转移以形成环状碳阳离子。随后的质子消除提供了7ag*。7ag**是由双重卡宾C-H键插入两个不同的苄基C-H键形成的。

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总结

西班牙加泰罗尼亚化学研究所（ICIQ）Marcos G. Suero团队开发了一种新型的单碳插入到单C-C键中的方法，该方法使用双氮杂丙烯啶作为芳基氯卡宾前体。这种卡宾与三级C-H键和苯环反应，在Wagner-Meerwein重排中发生1,2-转移的动力学偏好，是确保骨架编辑的关键。单碳插入发生在烯烃的生成过程中，形式上可视为阳离子碳炔转移到单C−C键中。

文献详情：

Single-Carbon Insertion into Single C−C Bonds with Diazirines.

Valero G. Alfonso, Karen de la Vega-Hernández, Marcos G. Suero*, Timothy H. Warren*.

J. Am. Chem. Soc.2024

https://doi.org/10.1021/jacs.4c12632

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