郝继辉教授：伊立替康脂质体勇闯“胰道天堑”，开启胰腺癌 “通途” 希望新程

前言

近年来，肿瘤领域的新药、新疗法蓬勃发展，为肿瘤患者的治疗旅程注入了源源不断的生机与活力。其中，以伊立替康脂质体为代表的新型抗肿瘤制剂脱颖而出，在胰腺癌这一艰难攻坚领域里，开辟出满盈希望的崭新“天地”。本期，医脉通特邀天津医科大学肿瘤医院郝继辉教授分享胰腺癌领域的诊疗现状与前沿进展。

胰腺癌诊疗的“荆棘之路”与“希望曙光”

医脉通：结合胰腺癌领域的探索历程，请您谈谈我国胰腺癌的诊疗现状？

郝继辉教授

天津医科大学肿瘤医院

胰腺癌是一种预后极差的消化系统恶性肿瘤，素有“癌王”之称。在临床治疗中，存在“三高和四低” 的特征，即发病率高、死亡率高、复发转移率高，早期诊断率低、手术切除率低、药物有效率低、5年生存率低。据预测，胰腺癌的病死率到2030年将排名第2位，仅次于肺癌1。

目前，胰腺癌的主要治疗手段包括手术、化疗、放疗和免疫治疗等。其中，手术切除联合辅助化疗是提高胰腺癌患者生存率的有效方案。然而，多数胰腺癌患者在被诊断时已处于中晚期，失去了手术的机会2,3。化疗是不可切除晚期胰腺癌患者的主要治疗方法。在既往一线治疗中，多使用以吉西他滨或氟尿嘧啶类药物为基础的联合方案。然而，大部分转移性胰腺癌患者在一线治疗期间或之后会出现疾病进展。多年以来，转移性胰腺癌二线治疗的疗效并不理想，并且在相关指南中，针对转移性胰腺癌的二线治疗也没有明确的用药推荐。一线化疗失败后患者往往面临着“无药可用”的困境，严重影响患者的生存，临床上亟待新药物的突破。

2015年NAPOLI-1 研究的结果报道，给胰腺癌患者带来了新的希望。该研究发现，伊立替康脂质体联合5-FU/LV用于吉西他滨治疗失败的晚期胰腺癌获得了较好的疗效4。同年美国食品药品监督管理局（FDA）批准该疗法成为晚期胰腺癌治疗的二线标准方案。此后，2020 年公布的亚洲人群生存数据显示，联合治疗有更明显的生存获益，中位OS达8.9个月5。基于该数据结果，2022年4月国家药品监督管理局（NMPA）批准了伊立替康脂质体的国内适应症，成为中国第二个国内获批的胰腺癌药物，且为首个获批的胰腺癌二线治疗方案，为胰腺癌患者的治疗提供新的选择。

伊立替康脂质体有望成为撬动晚期胰腺癌治疗格局重塑的“支点”

医脉通：您团队在今年ASCO会议上公布的“NALIRIFOX（伊立替康脂质体*+奥沙利铂+5-Fu/LV）对比AG（白蛋白紫杉醇+吉西他滨）治疗不可切除的局部晚期或转移性胰腺癌的随机II期研究”受到学界广泛关注。能否请您介绍一下该项研究的结果？

郝继辉教授

天津医科大学肿瘤医院

近几十年来，胰腺癌的整体治疗进程相对缓慢。尽管外科技术、系统治疗等取得诸多进展，但不可切除的局部晚期或合并远处转移的胰腺癌总体治疗效果不佳。

目前，FOLFIRINOX（伊立替康+奥沙利铂+5-Fu/LV）和吉西他滨+蛋白结合型紫杉醇是胰腺癌患者一线治疗的常用方法。但由于FOLFIRINOX毒性较高，通常需要进行调整剂量或采用Modified FOLFIRINOX方案进行治疗，这往往导致治疗复杂化且疗效也会有所打折。因此，急需研制一种提高内酯型稳定性的伊立替康制剂。而NAPOLI-1研究首次证明了伊立替康脂质体对胰腺癌患者的临床使用价值。因此在这一基础上，国外开展了伊立替康脂质体在胰腺癌一线的全球Ⅲ期多中心研究（NAPOLI-3研究），旨在评估NALIRIFOX（伊立替康脂质体+奥沙利铂+5-Fu/LV）与吉西他滨+白蛋白紫杉醇在晚期胰腺癌患者一线治疗中的有效性和安全性。该研究结果显示，NALIRIFOX方案在不可切除的晚期胰腺癌的一线治疗取得了较好的结果。数据显示，NALIRIFOX组的中位OS（11.1个月 vs 9.2个月，HR 0.83，p=0.036）及中位PFS（7.4个月 vs 5.6个月，HR 0.69，p＜0.0001）较AG组均有显著提高5。除此之外，在2023年ESMO和 ASCO GI大会中报道的研究结果发现，NALIRIFOX方案既能给患者带来生存的延长，同时也能改善患者的生活质量，且在长周期治疗下能带来更好的临床获益，再次证明了该方案的优越性。基于该数据结果，2024年FDA批准NALIRIFOX作为转移性胰腺导管腺癌患者的一线治疗。

但是，考虑到伊立替康脂质体仍缺乏中国人群的数据，因此我们在国内启动了这项针对不可切除局部晚期或转移性胰腺癌的随机II期研究，比较了NALIRIFOX与AG一线治疗晚期胰腺癌患者的疗效和安全性。结果显示：与AG组相比，NALIRIFOX组中位OS和中位PFS均延长了4个月。ORR达到了30.8%，DCR达到了73.1%。PFS在各亚组均显示出临床疗效获益，进一步证明了伊立替康脂质体在中国人群的获益7。

表1研究结果汇总

图1 研究PFS结果

安全性方面，与AG组相比，NALIRIFOX组血液学毒性发生率更低，总的腹泻发生率为43.6%，≥3级的腹泻发生率为0%，低于NAPOLI-3研究的腹泻发生率。且未增加新的安全性风险。总体而言，本研究与已有的NAPOLI-3研究结果一致。

*本研究中采用的伊立替康脂质体为国内首个获批上市的盐酸伊立替康脂质体注射液仿制药

医脉通：在开展“NALIRIFOX对比AG一线治疗晚期胰腺癌”的这项研究中，您有哪些体会？您认为该研究结果会对临床实践产生怎样的积极影响？

郝继辉教授

天津医科大学肿瘤医院

此次临床研究成果作为现有的中国人群数据，将为中国胰腺癌患者一线使用NALIRIFOX方案提供更为充分的循证医学证据，标志着消化道肿瘤药物治疗领域国产药物的研发水平获得国际认可。此外，2024 ESMO GI报道了NAPOLI-3亚洲亚组的数据分析，会议中强调该研究的亚洲患者较整体人群从NALIRIFOX方案中获益更多8 。在NALIRIFOX组中，亚洲患者ORR为70%，mPFS为10个月，mOS为14.5个月。在安全性方面，≥3级非血液相关不良事件更低（20% vs 42.4%），其中亚洲人群≥3级腹泻发生率为5%，整体人群为20%，进一步证明了伊立替康脂质体更适合中国患者8。

“内外兼修”，全程管理，构筑

胰腺癌诊疗新生态

医脉通：多年来您一直致力于中国胰腺癌诊疗事业发展，从学科发展角度，您认为未来应如何推动胰腺癌外科高质量发展？

郝继辉教授

天津医科大学肿瘤医院

近年来，随着影像学、病理等学科的发展，胰腺癌诊断水平有所提高。外科手术新理念和新技术，如腹腔镜技术、机器人微创技术等的发展，局部治疗手段如立体定向放疗、纳米刀消融治疗、放射粒子植入等的进步，以及抗肿瘤药物如伊立替康脂质体、尼妥珠单抗等新药物的应用，为胰腺癌的治疗带来了机遇和进步。同时，在胰腺癌领域，早期筛查和早期诊断也不容忽视，应持续强化民众对胰腺癌的防癌控癌意识。此外，肿瘤治疗的进步还有赖于医疗、科学、研究的三位一体统筹推进，打造专业性的医疗团队，注重专业人才培养，强化全方位、全周期管理理念以及多学科跨学科管理模式，推动胰腺癌整体治疗效果的提升。天津医科大学肿瘤医院于2008年成立了专注于攻克胰腺癌难题的胰腺癌中心。多年来，始终遵循中心化与专业化的治疗路径，强化医教研防的发展格局，以期推动胰腺癌整体治疗水平的提升。

医脉通：围绕胰腺癌患者的全程化管理，您有哪些期许或者建议？

郝继辉教授

天津医科大学肿瘤医院

胰腺癌是一种高度复杂且多变的疾病，其治疗涉及多学科、多手段的综合运用。因此，期望临床医生能够不断深化对胰腺癌的专业知识，掌握最新的治疗技术与研究成果。同时注重提升个人的综合能力，以便在复杂多变的临床环境中，为患者提供更好的治疗方案。

另外，患者管理绝非简单的治疗流程管理，它是医疗人文关怀与技术进步的深度融合。它要求临床医生不仅要准确把握疾病的生物学特性，还要了解患者的心理、社会及文化背景，从而制定出既科学又人性化的管理策略。对于未来的患者管理，还需要智能化与个性化的双重推进。充分的利用人工智能、大数据等，提高监测、预测和干预疾病的能力，使治疗更加精准有效。另外，跨学科合作与患者参与，是患者管理不可或缺的重要组成部分，跨学科团队的紧密合作，有助于打破专业壁垒，更好的实现资源整合配置。而患者的参与能提高治疗的效果和应答，所以应鼓励患者成为自己健康管理的主体，通过教育、引导，提升其自我管理能力，形成医患共治的良好局面。最后，强调医疗、科研、教育等多方位的合作。医务工作者肩负着相关科技创新及成果转化的重任，有责任为患者制定更为精准、高效且个性化的治疗方案，进而有效延长胰腺癌患者的总体生存，使更多胰腺癌患者获益。

专家简介

郝继辉 教授

• 主任医师、博士生导师

• 天津医科大学校长

• 天津医科大学肿瘤医院院长

• 国家杰出青年科学基金获得者

• “长江学者”特聘教授

• 国家“万人计划”科技创新领军人才

• 科技部重点领域创新团队带头人

• 百千万人才工程国家级人选

• 国家卫生健康突出贡献中青年专家

• 国家恶性肿瘤临床医学研究中心执行副主任、药物成药性评价与系统转化全国重点实验室副主任、天津市消化系统肿瘤重点实验室主任

• 国家肿瘤质控中心胰腺癌质控专家委员会主任委员

• 中国抗癌协会常务理事、天津市抗癌协会理事长

• 中国抗癌协会肿瘤精准治疗专业委员会候任主委

• 中国抗癌协会胰腺癌专业委员会副主任委员

• 《Cancer Biology & Medicine》、《中国临床肿瘤》执行主编

• 以第一完成人获得教育部高等学校科学研究优秀成果奖（科学技术）一等奖、天津市自然科学特等奖、天津市科技进步一等奖、华夏医学科技

• 奖科学技术一等奖、中国抗癌协会科技奖一等奖和中华医学科技奖医学

• 科学技术奖等科技奖励10余项

• 主持国家重点研发计划、国自然重点项目等省部级以上课题10余项

• 以第一作者或通讯作者（含共同）在Cancer Cell、Gut、Gastroenterolog、Adv.Sci.、Nat.Commun.、J Exp.Med.等权威期刊发表论文百余篇

参考文献：（向上滑动阅览）

1. 中国医师协会临床精准医疗专业委员会, 中国抗癌协会肿瘤胰腺病学专业委员会 . 早期胰腺癌分子诊断专家共识(2023 年版). 临床肝胆病杂志, 2024, 40(3): 473-477.

2. Søreide K. Neoadjuvant and Adjuvant Therapy in Operable Pancreatic Cancer: Both Honey and Milk (but No Bread?). Oncol Ther. 2021 Jun;9(1):1-12.

3. Jin K, Xing B. Comments on National guidelines for diagnosis and treatment of pancreatic cancer 2022 in China (English version). Chin J Cancer Res 2022;34(6):637-643.

4. Wang-Gillam A, Li C-P, Bodoky G, et al. NAPOLI-1 Study Group. Nanoliposomal irinotecan with fluorouracil and folinic acid in metastatic pancreatic cancer after previous gemcitabine-based therapy (NAPOLI-1): a global, randomised, open-label, phase 3 trial. Lancet. 2016,387(10018):545-557.

5. Bang YJ, Li CP, et al. Liposomal irinotecan in metastatic pancreatic adenocarcinoma in Asian patients: Subgroup analysis of the NAPOLI-1 study. Cancer Sci. 2020 Feb;111(2):513-527.

6. Wainberg ZA, Melisi D, Macarulla T,et al. NALIRIFOX versus nab-paclitaxel and gemcitabine in treatment-naive patients with metastatic pancreatic ductal adenocarcinoma (NAPOLI 3): a randomised, open-label, phase 3 trial. Lancet. 2023 Oct 7;402(10409):1272-1281.

7. Gao C, et al. A randomised phase 2 study of liposomal irinotecan in combination with 5-fluorouracil/leucovorin and oxalipalatin versus nab-paclitaxel plus gemcitabine in unresectable locally advanced or metastatic pancreatic cancer.2024 ASCO poster:Abstract #4141.

8. Melisi D, et al. Effect of NALIRIFOX in Asian patients (pts) with treatment-naive metastatic pancreatic adenocarcinoma (mPAC): Results from the NAPOLI 3 trial.2024 ESMO GI 324P.

编辑：Robert

审校：Robert

排版：Yian

执行：Babel

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