论怎样轻松延寿50%！中科院重磅研究：不妨试试小小吃点苦？

如果牺牲身体里的一个特定功能部分，就可以获得延寿的回报，你愿意吗？

在越来越多人体功能被发现的前提下，相信大部分人都会至少犹豫许久——毕竟就连被人嫌弃已久的阑尾，都已被证明有一定的免疫功能……但中科院遗传与发育生物学研究所分子发育生物学国家重点实验室的线虫毫不犹豫：我愿意！

近日，一篇发表在Nature经典子刊上的研究表示，其实甚至都不用这么复杂，只要给一种神经元以适当的“威胁”，就能轻松实现抗衰延寿[1]。有这种好事？这些线虫的研究者们一开始也表示“不信”，直到这篇研究的完成。

首先，派派要帮研究者们给大家吃一颗“定心丸”：放心，这不是以残换寿的“一换一邪教”，本篇研究中没有任何器官/组织受到伤害。

和具体的器官或组织不同的是，研究中真正受到威胁的是线虫小小脑子里十多种神经元中的一种：ASI神经元。

图注：线虫各种神经元信息总览[2]

虽然只是线虫大脑的十几分之一，但ASI的工作内容十分广泛。作为一款多模式感受神经元，ASI能参与对饱腹感、雌雄性间信息素、温度、化学物质等的感知，并调控线虫躲避不喜好物质或在不良环境中进入休眠模式[3]。

单从功能上看ASI的确很重要，但距离这项研究想要的“牵一发而动全身”还很远，毕竟ASI能做到的感知功能，其他神经元如ADF、ASH等通力合作下也能完成，那到底是ASI的什么引起了研究者们的关注？

经过一番探查，他们发现，答案不在ASI作为神经元与其他神经组织连接、传递消息的“细胞外”，而是其单纯作为细胞的“细胞里”——线粒体。

图注：线粒体负责呼吸作用为细胞提供能量，主要是通过这个电子传递链实现的

研究者们突发奇想用基因编辑降低了线虫ASI神经元中线粒体电子传递链（用于呼吸作用的核心功能区）的一个“零件”的表达，然后神奇的事情就发生了：

以肠道细胞为代表，线虫全身的线粒体都会出现一种名为“线粒体未折叠蛋白反应”的现象。然后在这些反应的共同努力下，线虫的最大寿命就从原来的25天延长到约37天，足足延长近50%！此外还有病原体抵抗力的增强、体脂水平的降低等。

图注：线虫的延寿（红色实心点对比蓝色实心点）和体脂水平降低（下图左二红色区域减少变淡）

啊？这是什么“线粒体王”一样的存在，只靠自己受损的“一声令下”，就能调动全身、自动把寿延了？

再神奇的抗衰延寿效果，在“唯物主义战士”研究者们手里想要真正成为一种可参考、可应用的抗衰延寿方式，也得经过原理机制的验证。于是，一场对ASI神经元的“彻查”开始了。

No.1

开端：ASI的“一呼百应”能力，靠的是这一途径

因为线虫获得的好处包括延寿、抵抗力增强和体脂降低，在加上对ASI的全面分析，研究者们很快锁定了一款能调节发育、食物摄入、病原体回避、脂肪代谢、餐后静止等行为的重要信号：神经元TGFβ信号。

果不其然，在ASI的线粒体惨遭研究者“DU手”之后，它们分泌的TGFβ配体DAF-7水平就开始上调；而且，如果将ASI表达DAF-7的能力敲掉，则后续的一系列“抗衰延寿”就会全部垮掉，至少说明研究者们找对了路，从ASI到延寿，第一步就是这个神秘的TGFβ！

图注：蓝色荧光代表DAF-7的表达水平，敲除ASI线粒体电子传递链原件cco-1后DAF-7表达量增加

找到了DAF-7和TGFβ后就简单多了。根据之前的文献记载，DAF-7可响应环境线索控制一种名为TGF-β/Dauer、对线虫来说特别重要的通路。

除了正常的卵期、幼虫期和成虫期，线虫还拥有暂时“逃避虫生”的能力——Dauer期。当察觉到生存环境变得恶劣或食物不足，线虫幼虫就会在长大和投胎之间选择“躺平”，即不吃食物、发育停滞。在这个选择躺平的过程中，TGF-β/Dauer通路就承担着不可或缺的作用。

图注：线虫的一生。Embryos为卵期，L1-L4为幼虫期，Adult为成年期，Dauer为“躺平”期

但TGF-β/Dauer通路并非只有这一种作用，在不可承受的生存压力下，TGF-β/Dauer通路会通过DAF-3和DAF-12让线虫进入休眠期，“惹不过咱躲得过”；但如果仅仅是ASI神经元的呼吸作用障碍，那TGF-β/Dauer通路就会通过DAF-1硬刚一下：

虽然只是ASI一种细胞受到了损伤，但它传出的“消息”却让广泛位于多种神经元上的DAF-1以为是“整个虫都不好了”，于是开始鼓动全身的线粒体做出积极应对。

图注：TGF-β/Dauer通路及其下游激活路径

No.2

终局：但要实现延寿，最关键的反而是出于外周的它

ASI对自身线粒体应激的反应，无异于“烽火戏诸侯”，但为什么通过线粒体的努力就能改变一整个线虫的寿命和状态，还得从好特别的线粒体未折叠蛋白反应（UPRmt）说起。

图注：线粒体未折叠蛋白反应流程[4]

这是一种在压力下为维持线粒体稳态而存在的细胞程序，一般是细胞感受到自己的线粒体有损伤，就会启动UPRmt，诱导线粒体伴侣协助蛋白质的适当折叠和蛋白酶加速清除错误折叠的蛋白质，相当于叫了一个“全屋保洁”[5]。

当然，本文中线虫全身的UPRmt启动显然不是因为全身细胞里的线粒体都受到了损害，而只是接到了来自全身认知源头神经元的“虚假消息”而做出的“过激举动”。

虽然没必要，但偶尔搞一次全面大扫除总是有好处的，经过对错误蛋白的清理，线粒体的功能提升了，细胞活力更强了，连可能产生的YAN症都被清理掉了，线虫的寿命和健康状况可不得再上一层楼嘛。

图注：UPRmt链路：轻微的外界刺激就能诱发一系列后续反应，并获得促健康好处

原以为是个王者，结果只是个“以讹传讹”的骗子，ASI神经元表示，自己也不想的，都是刻在线虫DNA里的本能要它这样做的。既然没办法改变，那是不是可以反过来应用起来，小小牺牲一下ASI神经元或对应到人类身上的类似组织，是不是就能轻松抗衰延寿了？

虽说有点子“不劳而获”，但研究证明，似乎还真可以！

对线虫来说，尤其是它具有广泛感知作用的ASI神经元来说，一点点改变就可以构成巨大的环境压力，轻微的DU素、热应激或引入扰乱蛋白质稳定性的突变等都能激活这一反应，继而达到抗衰延寿的目标[6]；

对人类来说就要更复杂一点，派派没从历史记录中找到和线虫ASI神经元具有类似功能的人体组织，但线粒体未折叠蛋白反应的适度激活的确对人类有用。

这种能激活局部UPRmt的“轻微的压力/刺激”换算到人类身上，可能就是生理水平的机械刺激，如太极、瑜伽这样相对柔缓的运动，或者0.5-3%氧气范围内的轻度缺氧等，都能达到“以小博大”作用，看上去好像让人难受了，实际能有潜在的抗衰好处[7]。

图注：当把间歇性低氧和运动结合起来

所以，看完这篇文章再问你是否愿意“牺牲一点点特定功能部分来换取健康和寿命”，你的答案还和之前一样吗？

当然，经过本文研究者们的辨析，对这“牺牲”的理解可能需要变一变，牺牲一些因为运动或低氧S掉的细胞，来换取健康长寿的可能性，是不是顿时就觉得轻松多了？

—— TIMEPIE ——

我们不是必须随着时间流逝而变老”，这里是专注“长寿科技”科普的TIMEPIE，为您带来最前沿、最热门的抗衰资讯。Timepie“返老还童”大赛正式开启！将独家采用首个基于中国人数据库、专为中国人开发的DNA甲基化时钟作为评判标准，以确保结果更精准、便捷和直观。本次大赛仅需一次甲基化检测即可加入，榜单前三名将共享20w奖金。感兴趣的读者欢迎小窗交流。