梳理人类抗衰史，多层次个体化抗衰将成未来趋势

对衰老和限制寿命的过程的了解一直困扰着生物学家。

三十年前，通过鉴定延长多细胞模式生物寿命的基因变异，衰老生物学获得了前所未有的科学可信度。时至今日，衰老研究正在进入一个具有独特医学、商业和社会意义的新时代。

衰老研究的初始突破

衰老研究时间轴

衰老研究的一个重要初始步骤是1939年观察到的现象：限制小鼠和大鼠的热量摄入会延长它们的寿命。这一发现在多个物种中得到了验证，甚至在2018年的研究中，在灵长类动物身上也得到了重现。

这不仅首次展示了衰老过程的可塑性，还预示了50年后遗传研究的突破。值得注意的是，饮食限制不仅延长了最大寿命，还抑制了年龄相关性疾病的产生。

这些观察结果引出了寿命延长与延缓衰老和延长健康寿命（healthspan）有关的概念。健康寿命不仅描述了寿命的长度，还描述了总寿命中未患病部分所占的比例。

在1900年代中期，科学界开始争论衰老是否是年龄相关性慢性疾病的病因。虽然衰老是多种年龄相关性疾病的最大风险因素，但这种因果关系尚未得到完全证实。

许多决定衰老速度的分子和生物化学机制也在研究个别慢性疾病的实验室中被研究。研究寿命遗传学和疾病模型的研究人员开始与没有衰老研究专业知识的科学家合作，形成了介于正常衰老和慢性疾病之间的交叉学科——老年科学（geroscience）。

此外，生物学家早已认识到寿命作为一种可遗传性状，其背后必然存在着遗传基础。不同物种间寿命的巨大差异进一步支持了这一观点。

1952年，Peter Medawar提出了一个假说，认为衰老是繁殖后自然选择力下降的结果。为了验证这一假说，科学家培育了具有高度遗传多样性的大型苍蝇种群，并选择性地培育较晚繁殖和较早繁殖的果蝇，以测试它们的遗传组成对寿命的影响。研究结果显示，较晚繁殖的果蝇寿命几乎是较早繁殖果蝇的两倍，且这种差异具有遗传性，这为基因决定寿命的观点提供了有力的支持。

随后，在Medawar提出假说的30多年后，一项针对秀丽隐杆线虫的里程碑式研究揭示了单个基因——age-1——对寿命的显著影响。age-1突变线虫的寿命平均增加了40%～60%，这一发现颠覆了科学界对衰老遗传机制的传统认知。原本认为衰老涉及数百或数千个基因，且单个基因的影响微乎其微，但age-1的发现表明，单个基因也能对寿命产生巨大影响。

目前，科学家已鉴定出800多个可以调节秀丽隐杆线虫寿命的基因，实际数量可能更高，这进一步证明了衰老过程的复杂性和多样性。

已探明的重要衰老途径和过程

过去三十年的衰老研究已从鉴定衰老表型转变为研究决定这些表型的遗传途径。对衰老的遗传学研究揭示了一个复杂的细胞内信号转导途径和高阶过程的网络。

2.1 胰岛素样信号途径

1993年，秀丽隐杆线虫中的daf-2突变被发现几乎使成年线虫的寿命加倍。随后发现，两个daf基因——daf-2和daf-16——位于同一个影响永久性幼虫形成和成年线虫寿命的途径中。这些与衰老相关的基因是编码胰岛素和胰岛素样生长因子细胞内信号途径（ILS）中组分的哺乳动物基因的同源物。age-1是一种磷脂酰肌醇-3激酶，daf-2编码一种胰岛素样受体，daf-16编码一种FOXO样转录因子。这一观点得到了酵母和果蝇中研究结果的支持，提示早期在线虫中的发现可能是一种通用机制。

2.2 雷帕霉素靶蛋白（TOR）

TOR蛋白是在雷帕霉素研究中首次发现的。雷帕霉素最初因其强大的抗真菌特性而被发现，后来被发现可以抑制细胞生长并起到免疫调节剂的作用。研究阐明了TOR与饮食限制之间的关系，表明TOR作为一种保守的营养传感器，在调节生长、维持和寿命延长之间的转换中起着重要作用。

2.3 Sirtuin和NAD+

1995年，一项基因筛查确定了表观遗传“沉默”因子为长寿基因。5年后，Sir2被鉴定为一种调节酵母复制寿命的保守蛋白。Sir2是一种蛋白脱乙酰基酶，以依赖于细胞辅酶烟酰胺腺嘌呤二核苷酸（NAD+）的方式从组蛋白中去除了乙酰基。其他有机体也表达称为sirtuin的Sir2相关蛋白，它们通常起蛋白脱酰酶的作用。Sirtuin可控制对热量限制作出的反应和预防年龄相关性疾病，从而提高健康寿命，并在某些情况下提高寿命。

2.4 生物钟

NAD+水平以昼夜节律的方式波动，并通过SIRT1的表观遗传机制将外周生物钟与对代谢的转录调控相关联。生物钟通过对神经元、生理和内分泌功能进行节律性调节在维持健康中发挥着至关重要的作用。生物钟破坏与年龄相关性疾病有关。

2.5 线粒体和氧化应激

在1950年代，有理论提出在基础代谢过程中产生的源自氧气的内源性自由基分子是导致衰老的关键因素。大量研究表明，调节呼吸可以延长模式生物的寿命。线粒体刺激作用（mitohormesis）解释了在一些研究中观察到的寿命反常增加。

2.6 衰老

近60年前，人们首次正式描述了人类细胞在体外培养中具有有限的分裂能力。衰老细胞存在三个主要特征：细胞增殖停滞、细胞凋亡抵抗和复杂的衰老相关性分泌表型。衰老细胞在许多年龄相关性疾病中起因果作用。

2.7 慢性炎症

免疫系统衰老（immunosenescence）是炎性衰老（inflammaging）的原因之一。炎性衰老指的是年老的有机体往往在它们的细胞和组织中具有更高水平的炎性标志物，从而导致低强度、无菌、慢性促炎状态。它与多种年龄相关性疾病有关。这也是与细胞抗衰技术最息息相关的一项理论。

2.8 蛋白质稳态

蛋白质稳态是维持蛋白结构和功能的必不可少的过程，这个过程会随着年龄的增长而退化。蛋白质组稳定性与有机体的自然寿命较长有关。

衰老干预转折点

以上对导致衰老的分子机制的了解的增加，为干预衰老过程创造了新的机会。

2022年，发表在《Nat Cell Biol》的一篇文章表明，应用免疫细胞可以延缓衰老。

该研究表明，当T细胞与一种称为抗原呈递细胞（APC）的免疫细胞相互作用时，即APC将端粒捐赠给T细胞，导致T细胞的端粒被拉长，从而可以延缓细胞衰老。

另外，对于延缓衰老，免疫细胞还有其它秘诀，那就是T细胞、巨噬细胞和自然杀伤（NK）细胞等免疫细胞可直接消除衰老细胞。

当衰老细胞被消除后，例如骨质疏松、骨关节炎、心血管疾病、阿尔茨海默病等衰老相关疾病可以得到改善。

更近一点，2024年1月24日，冷泉港实验室的Corina Amor等人在《Nature Aging》期刊发表了题为“Prophylactic and long-lasting efficacy of senolytic CAR T cells against age-related metabolic dysfunction”的研究论文。

该研究表明，使用CAR-T细胞靶向衰老细胞高表达的蛋白——尿激酶型纤溶酶原激活物受体（uPAR），能够选择性清除衰老细胞，让老年小鼠恢复活力，让年轻小鼠衰老得更慢。

这项研究中，CAR-T细胞被设计为靶向uPAR，这是一种在衰老细胞中高表达的蛋白。通过单次给药，CAR-T细胞就能够实现长期的治疗和预防效果，因为T细胞具有记忆能力和长寿命。这种Senolytic CAR-T细胞疗法显示出治疗衰老相关疾病的潜力，并可能对延长健康寿命产生积极影响。

这项研究的重要性在于，它提供了一种新的抗衰老策略，即通过清除衰老细胞来预防和治疗与年龄相关的衰退。与传统的小分子药物相比，CAR-T细胞作为一种活细胞治疗形式，具有单次给药后长期发挥作用的潜力，这对于抗衰老治疗来说是一个巨大的进步。

总之，我们正在进入一个令人兴奋的衰老研究时代。这个时代为人类健康寿命的增加带来了空前的希望：根据新的科学发现，有可能预防、延缓或在某些情况下逆转许多衰老病变。

尽管在将这些研究转移到人体时会遇到很大的困难，但健康衰老带来的潜在益处远远超过了风险。