Cell Host & Microbe | 天然不致病菌株通过消耗宿主肠道氨基酸预防艰难梭菌发病

艰难梭菌(Clostridioiodes difficile) 是一种产芽孢的革兰氏阳性厌氧杆菌。产毒菌株会分泌毒素A、B而致病，主要造成胃肠道感染，重可导致严重腹泻，伪膜性肠炎，中毒性巨结肠甚至死亡【1】。艰难梭菌感染（CDI） 在医疗保健机构很常见，与抗生素使用有很大相关性，因为广谱抗生素会破坏病人的肠道微生物群，给艰难梭菌更好的定植环境【2】，但近些年来艰难梭菌的社区传播病例也在增加。艰难梭菌的惰性芽孢耐热且对抗菌药物不敏感，是疾病传播的主要载体，给疾病控制造成很大困难。艰难梭菌的治疗主要方法还是抗生素疗法，但由于病人的肠道微生物群无法得到恢复，艰难梭菌感染很容易复发【3】。最近美国FDA批准的粪便微生物群移植 （FMT） 疗法虽然极大程度减少了艰难梭菌感染的复发率【4-5】，但是FMT依赖于健康的粪便捐献者，治疗方法非常昂贵，同时很难标准化，同时FMT并不预防初次感染。近几年，研究者把目光转向利用无毒艰难梭菌来预防CDI【6】。

2024年11月27日， 来自芝加哥大学的董奇雯博士和Eric G. Pamer团队在Cell Host & Microbe杂志上发表了文章Protection against Clostridioides difficile disease by a naturally avirulent strain，他们发现一株天然分离的不致病艰难梭菌菌株（ST1-75）可以快速抑制致病菌的体内生长，从而预防艰难梭菌发病。通过代谢组学分析，他们进一步发现不致病艰难梭菌ST1-75抑制致病菌生长的机制是通过快速消耗宿主肠道的氨基酸。这项工作不仅为艰难梭菌的肠道定植机理提供新的见解，并且为预防CDI提供的了新的潜在手段。

该团队首先建立了在抗生素预处理的小鼠中的共同感染模型。不致病艰难梭菌ST1-75可以在1:1 （感染芽孢数） 共同感染的条件下，在感染后24小时内快速抑制甚至清除小鼠肠道中的有毒菌株，有效保护被感染小鼠，说明不致病艰难梭菌ST1-75有更强的定植优势。为了更好的了解ST1-75的竞争机制，研究人员在无菌小鼠中重复了共同感染实验，发现不致病艰难梭菌ST1-75依然可以有效抑制有毒菌株，说明小鼠的肠道微生物群不是必须条件。

致力于进一步剖析不致病菌株ST1-75的竞争机制，该团队比较了两种菌株在两种不同培养基里的竞争指数 （competitive index） 。他们发现在实验室BHIS培养基 （一种营养非常丰富的培养基） 中，不致病菌株ST1-75失去了它的竞争优势， 而在用小鼠盲肠提取物培养基中 （一种营养匮乏的培养基） ，ST1-75依旧保持它的竞争优势，这说明ST1-75的竞争优势依赖于环境中营养成分。通过代谢组学分析，他们进一步 发现不致病艰难梭菌 ST1-75可以更加快速消耗培养基中的氨基酸包括丙氨酸，甘氨酸，苯丙氨酸缬氨酸， 甲硫氨酸等。在小鼠盲肠提取物培养基中额外加入氨基酸组份可以显著降低 ST1-75的竞争优势，证实 ST1-75的竞争依赖于环境中的可用氨基酸量。这些氨基酸是常见的氨基酸发酵 （Stickland fermentation） 的底物，说明氨基酸发酵是艰难梭菌很重要的定植手段。在小鼠实验中，这些氨基酸也很大程度上被不致病菌株ST1-75消耗。

为了更好地了解不致病菌株ST1-75的临床应用前景。该团队研究了ST1-75在小鼠肠道的长期定植效率，发现ST1-75可以很好地维持小鼠体内高浓度定植，可以在抗生素处理后依旧存活，并长期保护小鼠不被有毒菌株感染。最后，研究人员们还测试了不致病菌株ST1-75和其他临床分离菌株共同感染条件下的竞争优势，他们发现不致病菌株ST1-75可以很好的抑制更多类型的有毒菌株，展现了ST1-75广泛的临床应用潜力。

综上所述，这项研究证实了宿主肠道可用氨基酸对于艰难梭菌的竞争优势有非常重要的作用，为将来艰难梭菌附加饮食疗法提供新的认知。ST1-75作为不致病菌株，相较于有毒菌株有更好的定植优势，为预防初次CDI感染和复发提供的了新的潜在手段。

芝加哥大学医学院的董奇雯博士为论文的第一作者和通讯作者。该研究得到了 Université de Sherbrooke的Louis-Charles Fortier团队和Tufts University 的Aimee Shen的支持。

https://www.cell.com/cell-host-microbe/fulltext/S1931-3128(24)00409-8

制版人：十一

参考文献

1. Abt MC, McKenney PT, Pamer EG. 2016. Clostridium difficile colitis: pathogenesis and host defence.Nat Rev Microbiol14:609–620.

2. Sorbara MT, Pamer EG. 2019. Interbacterial mechanisms of colonization resistance and the strategies pathogens use to overcome them.Mucosal Immunol12:1–9.

3. Feuerstadt P, Boules M, Stong L, Dahdal DN, Sacks NC, Lang K, Nelson WW. 2021. Clinical complications in patients with primary and recurrent Clostridioides difficile infection: A real-world data analysis.SAGE Open Med9:2050312120986733.

4. Khanna S, Assi M, Lee C, Yoho D, Louie T, Knapple W, Aguilar H, Garcia-Diaz J, Wang GP, Berry SM, Marion J, Su X, Braun T, Bancke L, Feuerstadt P. 2022. Efficacy and Safety of RBX2660 in PUNCH CD3, a Phase III, Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled Trial with a Bayesian Primary Analysis for the Prevention of Recurrent Clostridioides difficile Infection.Drugs82:1527–1538.

5. Feuerstadt P, Louie TJ, Lashner B, Wang EEL, Diao L, Bryant JA, Sims M, Kraft CS, Cohen SH, Berenson CS, Korman LY, Ford CB, Litcofsky KD, Lombardo M-J, Wortman JR, Wu H, Auniņš JG, McChalicher CWJ, Winkler JA, McGovern BH, Trucksis M, Henn MR, von Moltke L. 2022. SER-109, an Oral Microbiome Therapy for Recurrent Clostridioides difficile Infection.N Engl J Med386:220–229.

6. Gerding DN, Meyer T, Lee C, Cohen SH, Murthy UK, Poirier A, Van Schooneveld TC, Pardi DS, Ramos A, Barron MA, Chen H, Villano S. 2015. Administration of Spores of Nontoxigenic Clostridium difficile Strain M3 for Prevention of Recurrent C difficile Infection: A Randomized Clinical Trial.JAMA313:1719–1727.

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