NT-proBNP升高是心衰？？还是中毒？！

【第四届检验与临床（心血管疾病）案例展示全国决赛稿件】

作者 |王子凡1王浩2

单位 | 泰达国际心血管病医院1.检验科；2.重症监护室

前言

血清氨基末端脑利钠肽前体(NT-proBNP)对心力衰竭诊断的灵敏度和特异度均高，其浓度随心衰程度加重而升高，是目前诊断心力衰竭的血浆标志物之一。本文分析一例心脏移植术后二十天内患者NT-proBNP变化情况，抽丝剥茧突然变化的原因，为临床提供治疗指导。

案例经过

患者中年男性，主因“间断胸闷气促8年，加重1月 ”入院。

临床诊断为：全心衰竭；扩张性心肌病；心脏扩大；二尖瓣中度关闭不全；三尖瓣中度关闭不全；心功能IV级（NYHA分级）；INTERMACS 3级；高血压病2级很高危；2型糖尿病；心律失常，房性早搏，房性心动过速，室性早搏，室性心动过速，心室颤动。

入院后行心脏移植，术后情况稳定，按我院要求规律应用免疫抑制剂（见下图）。应用标准参考指南[1]。应用免疫抑制剂为现用一线药物他克莫司。

心肌标志物及肾脏功能变化趋势坐标

药物浓度变化的坐标

胸片：变化趋势

心电图：变化趋势

心脏彩超

案例分析

临床案例分析

本例患者有心脏移植的适应症，经过心脏移植后，效果满意，术后10天，他克莫司浓度维持在8-10，术11开始NT-proBNP较前明显升高；

临床首先怀疑排斥，但并无气促，血压低等排斥的临床表现，进行胸片心电图心脏彩超等检查，未见明显排斥征象，唯一的异常指标为肾功能肌酐升高、尿量减少，且与他克莫司浓度正相关，院级MDT认为他克莫司导致肾毒性，故停用他克莫司，加用二线抗排异药物西罗莫司，术15开始NT-proBNP逐渐下降。

检验案例分析

此例患者NT-proBNP升高后，首先反应为急性排斥，除肾功能改变外无其他检查异常，与临床沟通后，怀疑为免疫抑制剂他克莫司导致的肾毒性，

回顾此例患者的他克莫司基因型（见下图）：CYP3A5慢代谢，患者体重60kg，根据药量建议为0.075mg/kg/day，建议剂量为4.5mg/day，由术2开始3mg/day（早晚各1.5mg），术3他克莫司浓度达到10.5ng/ml，此后肌酐、尿素逐渐增高、尿量逐渐减少，之后维持1mg/day（早晚各0.5mg），他克莫司浓度维持到8-10，依旧肾功能不好，在停用他克莫司改用西罗莫司后，肾功能、NT-proBNP指标皆恢复，证明确实为他克莫司导致的肾毒性影响了NT-proBNP的变化。

知识拓展

血浆利钠肽是评价患者的心功能重要指标之一。当左心室容积扩张、压力负荷过重时心室肌内NT-proBNP的分泌可增加由于NT—pro—BNP的半衰期比BNP长15倍，且分子量大，在定量分析时测定值比BNP高10倍以上，因而测定更为简便[2]。

研究表明NT-proBNP主要通过肾脏排泄，肾功能异常可导致NT-proBNP在血浆中被动蓄积 ，使血浆中 NT-proBNP浓度异常升高 ，从而影响其评价心功能的有效性[3]。

CYP3A是CYP450超家族中表达最为丰富的酶，在肝脏中占整个CYP酶系的30%，肠道中占70%，参与40% ~ 60%临床常用药物的代谢，不同药物基因型的患者术后他克莫司血药浓度不同[4]。

CYP3A4、CYP3A5基因存在许多单核苷酸多态性位点，如果这些单核苷酸多态性（SNP）位点为突变型，它们所调控生成的酶及随后的药物代谢反应即发生变化，因此，患者个体基因差异对他克莫司的代谢过程和疗效具有重要影响[5]。

CYP3A4酶在人肝脏中含量也极为丰富，大约34％的临床重要药物是它的底物。CYP3A4酶在肝脏中含量及其酶活性存在明显的个体差异。肝微粒体中可相差40倍，在体内也有5倍的个体差异。

曾有研究表明CYP3A4的B基因多态性会影响CYP3A4酶的表达。但CYP3A4的B等位基因频率的分布呈现明显的种族差异：非洲黑人为46％-66％，高加索人为4％。而亚洲人为0％[6]。正由于中国人群的CYP3A4等位基因突变频率普遍较低。因此。CYP3A4对他克莫司的影响在国内的研究很少。

文献报道CYP3A5*3/*3（CC）基因型肾移植患者术后2周内的他克莫司血药浓度低于CYP3A5*1/*1（TT）、CYP3A5*1/*3（CT） 基因型的患者，但2周后及长期的血药浓度则高于CYP3A5*1/*1、CYP3A5*1/*3基因型的患者，发生肾毒性的概率也更高[7]。

CYP3A5*3/*3基因型肾移植患者为慢代谢型，早期血药浓度升高较慢，如果为达到目标浓度给予更高剂量药物，更容易出现2周后血药浓度蓄积，导致血药浓度更高，发生更严重的肾毒性反应[8]。

但也有国外研究表明，表达CYP3A5酶的快代谢受者在肾毒性等不良发应的发生率高于慢代谢受者，原因可能是快代谢组受者他克莫司代谢产物在组织内的沉积更多[9]-[10]。

很多专家认为，他克莫司谷浓度＞15ng/ml时，容易出现他克莫司中毒[11]，急性他克莫司中毒常见的症状有胃肠道功能紊乱和肾毒性,肾毒性主要表现为血肌酐水平升高、肾小管损伤、肾小球系膜增生以及肾小球系膜基质的增加等。

此例患者因基因型为慢代谢，导致药物蓄积，可以认为，并不是所有患者都可用15ng/ml作为判断是否中毒的标准。

案例总结

根据本例患者NT-proBNP的异常变化，抽丝剥茧发现为肾脏功能不好导致NT-proBNP蓄积，继续追查是什么原因导致肾脏功能异常，最终揪出元凶“他克莫司”，

根据此案例，检验科建议临床结合基因组学的结果来指导患者个体化用药，这样可以为患者制定合理的初始用药剂量及术后维持用药剂量方案，降低药物中毒等不良事件的发生率，将现阶段常规不变的用药方案转变为更适合不同患者的个体化用药方案，防止他克莫司药物中毒对于肾脏的打击。

专家点评

点评专家：泰达国际心血管病医院 贾克刚主任技师

本例案例由检验科与临床医生配合，参与讨论NT-proBNP异常变化的原因，综合考虑全部检验指标，找出了根本的原因：他克莫司基因型慢代谢，导致药物蓄积→他克莫司中毒→肾毒性→肾功能异常，无法排出NT-proBNP→NT-proBNP升高，并非是心衰。他克莫司基因型提示了临床该如何针对性的进行个体化用药，十分有价值。

参考文献

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[3]李岗峰,李刘文,刘璐.慢性心力衰竭患者血清内源性Apela,NT-proBNP及Cys C水平与并发肾功能不全的相关性分析[J].现代检验医学杂志,2022,37(3):167-171.

[4]蔡辽,周钰君,何功浩,尹笋君,李伊花,王平.CYP3A5基因多态性对心脏移植患者体内他克莫司代谢影响的meta分析[J].中国药物应用与监测,2024,21(1):82-86.

[5]郭琳,王真珍,张向立,等.心脏移植术后早期他克莫司浓度及代谢率与预后的关系[J].实用医学杂志,2023,39(17):2215-2220. DOI:10.3969/j.issn.1006-5725.2023.17.011.

[6]杜雯雯,王晓星,张丹,等.肺移植患者术后使用他克莫司1年CYP3A5、CYP3A4、ABCB1、POR*28基因多态性与他克莫司个体化用药的关系研究[J].中国药房,2020,31(1):80-85.

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[10] SHUKER N, SHUKER L, VAN ROSMALEN J, et al. A high intrapatient variability in tacrolimus exposure is associated with poor longterm outcome of kidney transplantation. Transpl Int. 2016; 29(11):1158-1167.

[11]许雪茵,傅茜,吴成林,张桓熙,李军,陈攀,王长希.苯妥英钠救治肾移植术后奈玛特韦/利托那韦致他克莫司中毒2例报道[J].中华器官移植杂志,2023,44(8):496-498.

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编辑：笪文武 审校：陈雪礼