早期AD治疗，“见好就收”？——从AAIC仑卡奈单抗长期数据更新看持续治疗重要性

*仅供医学专业人士阅读参考

2024 POST-AAIC药物治疗专场拾萃。

2024年7月28日至8月1日，2024年阿尔茨海默病协会国际会议（AAIC）在美国费城召开，这场全球最大的阿尔茨海默病和认知障碍领域最顶尖的学术交流平台吸引了近百个国家的近万名相关领域专业人士参加，碰撞出诸多精彩内容。

本次AAIC大会上披露了众多AD治疗药物研究数据，其中就包括仑卡奈单抗（Lecanemab）的3年长期随访数据。9月13日，“中国认知障碍专家带你看2024 AAIC”第二场：药物治疗专场于“医学界”线上平台如期召开。在本次会议上，首都医科大学宣武医院魏翠柏教授分享了2024 AAIC上有关AD治疗热点的拾萃。事不宜迟，随专家齐来复盘吧！

AD药物研发概况：

针对多种病理过程皆有在研新药

目前AD的新药研究主要围绕现有的AD致病假说开展，包括β-淀粉样蛋白（Aβ）致病假说、Tau蛋白致病假说、氧化应激假说、金属离子假说、神经炎症假说、自噬假说和胆碱能假说。截至2024年1月1日，共有164项针对AD的在研临床试验，评估了127种药物。这些药物的靶点几乎涵盖所有AD主要的生理过程，包括Aβ、tau、神经递质受体、神经炎症、突触可塑性/神经保护等相关过程。这些AD新药涵盖生物制剂（如疫苗和抗体）、小分子药物、改善认知功能的对症处理药物，魏翠柏教授总结道：“这些在研新药约2/3都围绕疾病修饰治疗（DMT）展开，是AD治疗的主力。”

仑卡奈单抗：

长期治疗带来持续获益，

安全性仍然可控

在上述新药当中，仑卡奈单抗主要针对致病蛋白Aβ开发，一方面可通过与毒性最强的寡聚体和原纤维形式的Aβ结合发挥清除Aβ斑块的作用，另一方面还可减缓tau病理。魏翠柏教授介绍道，仑卡奈单抗作为全球首个获得美国食品药品监督管理局（FDA）完全批准的AD新药，今年又在中国、英国相继获批上市，无疑是今年AAIC的焦点，诸多仑卡奈单抗相关研究的最新临床数据在本次大会上发布。

Clarity AD OLE研究新数据披露：

延长治疗表现尤为突出

Clarity AD是仑卡奈单抗治疗AD的一项大型国际多中心III期随机对照安慰剂研究，本次AAIC公布了18个月治疗后继续进行18个月的开放标签观察结果，解盲后原安慰剂组和治疗组都使用仑卡奈单抗进行治疗，并加入ADNI队列，评估共计36个月的观察结果。结果显示，相较于ADNI队列，从18个月到36个月，仑卡奈单抗的获益持续增加，较对照组临床痴呆评定量表总分（CDR-SB）评分差异从0.45增加至0.95，体现出显著的疾病修饰效应。

图1 Clarity AD OLE研究的CDR-SB评分

亚组分析显示，仑卡奈单抗治疗早期AD患者[无/低Tau正电子发射断层扫描（PET）标准摄取值比值（SUVR）＜1.06]的效果更好，36个月时有51%患者CDR-SB改善，而33%的低Aβ-PET（<60CL）的患者36个月时CDR-SB改善。这说明Tau蛋白、Aβ蛋白病理沉积较少的早期AD患者接受仑卡奈单抗治疗时能得到更大获益。

在生物标志物方面，在仑卡奈单抗持续治疗的后18个月中，Aβ-PET和血浆Aβ42/40比值均持续改善。安慰剂组在使用仑卡奈单抗治疗后3个月内生物标志物即有所改善；在OLE基线时已有约70%受试者Aβ阴性（<30CL），无论患者淀粉样蛋白水平如何，持续给药都能带来获益，并且仑卡奈单抗还可降低并延缓血浆p-tau217和脑脊液MTBR tau243等Tau病理学生物标志物的增长，这成为仑卡奈单抗疾病修饰作用的基础。

持续治疗时如何给药？减量方案效果仍不减

在仑卡奈单抗治疗18个月后，如继续应用仑卡奈单抗持续治疗，药物剂量或频率能否调整？一项应用药代动力学/药效动力学（PK/PD）模型模拟了18个月以后由标准剂量减量为每月两次用药的治疗效果。

经拟合，在18个月或者24个月过渡到减药剂量后，Aβ-PET和CDR-SB结果均未受到影响，其效果与持续4年使用标准剂量治疗相似。不仅如此，减量剂量持续治疗同样可以减轻生物标志物Aβ-PET、Aβ42/40比值、血浆p-tau181、血浆胶质纤维酸性蛋白（GFAP）的恶化。这为临床实践提供了更全面的参考与借鉴，在AD患者的长期治疗过程中酌情调整给药频率是可行的。

图2 PK/PD模型模拟的生物标志物变化

仑卡奈单抗长期治疗安全性可控

“我们关心的抗Aβ类单抗药物长期治疗下的安全性问题，此次AAIC大会上也报道了最新数据。”魏翠柏教授介绍道。在仑卡奈单抗的双盲+OLE试验中，在治疗的前12个月内发生非淀粉样蛋白相关成像异常（ARIA）相关不良事件的比例相对较高，但在治疗12至24个月和治疗24至36个月后，非ARIA相关不良事件的比例逐渐降低。与前期研究的结果类似，仑卡奈单抗治疗的不良反应主要发生在治疗前6个月，随后发生率会逐渐降低。

图3 双盲+OLE试验中仑卡奈单抗非ARIA相关不良事件的比例

在Clarity III期研究的核心阶段，观察到ARIA相关不良事件多发生在治疗6个月内；而在6个月后常规MRI检查发现的ARIA病例较为罕见，这可能与Aβ清除后血管壁修复和重塑有关。ARIA不良反应是否会影响患者的认知功能和长期进展？本次大会上也公布了相关研究数据。以CDR-SB衰退3.0分作为进展的标准，敏感性分析评估显示ARIA对认知或功能影响没有影响，不会加速疾病长期进展。而在与其他新药的对比中发现，相较于Donanemab，仑卡奈单抗的ARIA相关不良事件发生率更低，且不良反应一般在随访4个月后可自行消退，无需特殊处理。

图4 仑卡奈单抗与Donanemab的ARIA相关不良事件发生率对比

总体而言，仑卡奈单抗长期治疗过程中疗效更加明显，且仑卡奈单抗减量方案持续治疗也能达到与标准剂量方案类似的效果，在临床重点关注的ARIA相关不良反应方面，仑卡奈单抗长期治疗的安全性处于可控范围内。可以说在兼备长期疗效的同时，仑卡奈单抗还具备可控的安全性。

其他在研AD新药研究进展有声有色

最后魏翠柏教授还介绍了目前其他在研AD新药的新进展。同为抗Aβ类单抗药物的Donanemab的3期临床试验（TRAILBLAZER-ALZ 2）显示，治疗76周（19个月）时全部人群的疾病进展减缓了22.3%[95%置信区间（Cl） 11.38%-33.15%]。淀粉样前体蛋白（APP）抑制剂Valiltramiprosate（ALZ-801）的II期试验表明，治疗104周时生物标志物血浆p-tau181降低，认知功能以及脑萎缩减少。

M1受体激动剂Blarcamesine的2b/3期试验的早期数据显示其较好的效果，可改善神经心理学方面认知功能和患者的日常生活能力。此外，本次大会还公布了胆碱酯酶抑制剂Buntanetap、多巴胺重摄取抑制剂Dextromethorphan、干细胞治疗药物Lomecel-B、靶向血管生成素4D的Pepinemab、靶向tau mRNA的BIIB080（MAPT ASO）和抗淀粉样蛋白疫苗（ALZ-101）等在研新药的最新数据。

结 语

魏翠柏教授最后总结道：“截至2024年1月1日，共有127种针对AD的药物正在研发当中，其中靶向Aβ的治疗药物仍是研究热点。而仑卡奈单抗36个月的研究数据显示出其持续获益的安全结果，从第18个月开始每月一次10mg/kg维持给药能有效维持疗效，在长期治疗中安全性较为可控，是此次AAIC大会上大家重点关注的AD新药。其他的在研新药仍有很多，相信未来会有更多新药加入临床中，造福更多AD患者。”

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