LDL-C水平一年降低41.5%，CETP抑制剂III期研究获得成功

尽管目前有多种降脂治疗药物，但是全球范围内心血管疾病相关的死亡人数仍在上升，很多患者的低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）水平未能达标，临床中需要更多有效且安全的药物，从而为患者提供更多治疗选择。2024年7月29日，NewAmsterdam Pharma公布了III期BROOKLYN研究的TOPLINE结果：与安慰剂相比，Obicetrapib用于杂合子型家族性高胆固醇血症（HeFH）成年患者，1年时可显著降低LDL-C水平达41.5%。

Obicetrapib是一种口服的新型胆固醇酯转移蛋白（CETP）抑制剂，最初用于升高HDL-C水平。CETP主要由肝脏分泌，进入循环系统后可结合HDL颗粒，介导胆固醇酯由HDL向LDL以及VLDL转移，影响不同脂蛋白中胆固醇的含量。抑制CETP可以提高HDL-C水平，降低LDL-C水平，实现血脂的双向调节，因此CETP曾被看作理想的降脂靶点。然而，多年来CETP抑制剂的研究均未获得成功。Obicetrapib被证明是降低LDL-C水平最有效的CETP抑制剂，既往已开展ROSE2、TULIP、ROSE和OCEAN等多项II期试验。此次BROOKLYN研究达到主要终点提示，每日一次、低剂量的口服方案Obicetrapib有望改变血脂管理的现状。

HeFH是迄今为止世界上最常见的常染色体显性遗传疾病。每250名儿童中就有1人患有这种疾病，这意味着全球有数千万HeFH患者。要使患者的LDL-C水平降至正常范围通常需要多种治疗药物。

BROOKLYN关键3期临床试验是一项为期52周的全球关键性、3期、随机、双盲、安慰剂对照的多中心研究。研究在北美、欧洲和非洲纳入354名尽管接受最大耐受剂量的降脂药物治疗，但基线LDL-C水平仍超过70mg/dL的HeFH患者，按照2:1的比例随机分配接受Obicetrapib或安慰剂治疗。在筛选期间，近90%的患者服用他汀类药物（79%接受高强度他汀类药物治疗），54%服用依折麦布，14%使用PCSK9抑制剂。Obicetrapib组基线LDL-C水平为123 mg/dL。

结果显示，与安慰剂相比，第84天时Obicetrapib组（10 mg）患者的LDL-C降低了36.3%（p<0.0001），一年（365天）后降幅持续扩大至41.5%（p<0.0001）。超过一半的患者LDL-C降至70 mg/dL以下，第84天时接近1/4的患者LDL-C水平低于50mg/dL。在该研究中，所有患者均接受过最大耐受剂量的他汀类药物治疗。

表1 主要研究结果

除此之外，Obicetrapib组患者的高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）、非高密度脂蛋白胆固醇（non-HDL-C）、脂蛋白(a) [ Lp(a)] 以及载脂蛋白B（ApoB）等指标水平均有具有统计学意义的降低，与既往研究数据一致。

在安全性方面，Obicetrapib组不良事件发生率与安慰剂组相比无显著差异，且Obicetrapib组未出现与药物相关的严重副作用，无血压、肝酶以及高敏C反应蛋白（CRP）水平升高，肾功能无显著变化。事实上，安慰剂组的停药率是Obicetrapib组的2倍。总体而言，Obicetrapib的耐受性良好。

目前，NewAmsterdam针对Obicetrapib已启动四项关键III期临床研究（BROOKLYN、BROADWAY、PREVAIL、TANDEM），计划在12250例患者中进一步评估Obicetrapib的疗效和安全性。其中，3项临床试验意在评估Obicetrapib单药治疗的疗效，TANDEM试验旨在评估Obicetrapib联合依折麦布（固定剂量复方制剂，FDC）在治疗动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）或多种ASCVD高危因素和/或HeFH中的效果。BROADWAY和TANDEM试验预计将分别于2024年第四季度和2025年第一季度公布TOPLINE数据。PREVAIL试验是一项针对9500例ASCVD患者的心血管结局研究，预计将于2026年完成。

如果本次积极结果在后续研究得到进一步证实，或许能够改变业界对CETP抑制剂的看法。未来6个月内，预计还会有两项关键III期研究结果公布。而这些数据可能会决定NewAmsterdam的未来。

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信源：NewAmsterdam Pharma. NewAmsterdam Pharma announces positive topline data from pivotal phase 3 BROOKLYN clinical trial evaluating obicetrapib in patients with heterozygous familial hypercholesterolemia. July 29, 2024.

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