张运院士：钠尿肽受体 C（NPRC）--ASCVD 干预的新靶点

在第二届国际心血管代谢大会上，山东大学齐鲁医院张运院士就钠尿肽受体 C（NPRC）作为动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）干预的新靶点进行了深入阐述。报告围绕 NPRC 在动脉粥样硬化病变、血脂代谢和脂肪组织、以及糖尿病性心肌病心肌纤维化中的作用及机制展开，揭示了 NPRC 作为潜在治疗靶点的重要价值。

NPRC 在动脉粥样硬化病变中的作用及机制研究

张运院士首先指出，心血管疾病是我国人民的第一位杀手，2021 年死亡人数 300 余万[1]，成为实现健康中国战略的重大障碍，而动脉粥样硬化是导致冠心病、脑血管病、腹主动脉瘤等多器官病变的共同病理学基础，因此，ASCVD 已成为全世界的主攻方向。由 ASCVD 发生和发展的事件链来看，有效抑制动脉粥样硬化的发生和发展，是预防心血管事件的关键。

降脂、抗炎、介入治疗是目前 ASCVD 治疗的重要策略[2]，但在实际治疗中仍存在瓶颈。尽管他汀类药物等降脂治疗取得了显著效果，但仍有 65%～75% 的心血管事件残余风险[3]。这一现状凸显了寻找新的治疗靶点的迫切性。在中国汉族人群中发现利钠肽受体 C（NPRC）是 ASCVD 的易感基因，这为进一步探索 NPRC 在动脉粥样硬化中的作用提供了重要线索[4-5]。

研究发现，在载脂蛋白 E（ApoE）-/-小鼠动脉粥样硬化（AS）斑块中 NPRC 表达水平明显上调。这一发现引发了科研团队对 NPRC 在 AS 发生发展中作用的深入探索。通过构建 NPRC 全身敲除和内皮细胞条件性敲除小鼠模型，研究人员发现 NPRC 基因敲除可显著减轻 AS 斑块病变，降低斑块面积和易损性。这一结果强有力地证实了 NPRC 在 AS 进展中的促进作用[6]。

机制研究进一步揭示了 NPRC 敲除的保护作用机制。首先，NPRC 敲除可抑制 AS 斑块中的炎症水平，降低炎症因子和粘附分子的表达。体外实验证实，NPRC 敲减可抑制内皮细胞和巨噬细胞的炎症反应。这一抗炎作用主要通过下调核因子 κB（NF-κB）通路实现，NF-κB 是调控炎症反应的关键转录因子。

除抗炎作用外，NPRC 敲除还展现了多方面的血管保护效应。研究发现 NPRC 敲除可上调内皮细胞内皮型一氧化氮合酶（eNOS）表达，增强一氧化氮的产生，从而改善血管功能。同时，NPRC 敲除可显著抑制氧化应激，减少活性氧簇的产生，这对维护血管健康至关重要。此外，通过上调磷酸化蛋白激酶 B（p-AKT），NPRC 敲除可抑制内皮细胞凋亡，维持血管内皮的完整性。

深入的信号通路研究揭示，NPRC 敲除主要通过激活环磷酸腺苷/蛋白激酶 A（cAMP/PKA）信号通路发挥内皮细胞保护作用。cAMP/PKA 通路的激活可以调控多个下游效应分子，包括环磷酸腺苷反应元件结合蛋白（CREB）转录因子的活化，从而影响基因表达谱，最终实现对血管的全面保护。

NPRC 在血脂代谢和脂肪组织中的作用和机制研究

在脂质代谢研究中，研究团队发现在脂质代谢靶器官中，白色脂肪组织（WAT）的 NPRC 表达水平明显上调。这一发现提示 NPRC 可能在脂质代谢紊乱中发挥重要作用。果然，后续研究证实 NPRC 基因敲除可降低小鼠血清甘油三酯（TG）和极低密度脂蛋白胆固醇（VLDL-C）水平，这两者都是 ASCVD 的重要风险因素。

NPRC 敲除对 WAT 的影响尤为显著。研究发现，NPRC 敲除可减少脂肪组织的重量和体积，增强脂解作用。这意味着 NPRC 可能参与调控脂肪组织的脂质储存和分解平衡。更重要的是，NPRC 敲除还可降低 WAT 的炎症水平，抑制巨噬细胞浸润。慢性低度炎症是肥胖相关代谢紊乱的重要特征，NPRC 敲除的抗炎作用可能有助于改善全身代谢状态。

同时，张运院士还分享了一个重要的人类遗传学发现，近期，荷兰研究人员发现了一个携带 NPRC 纯合子突变的家族。这个家族成员表现出了极低的血脂水平,特别是低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）和甘油三酯（TG）水平接近于零。这种表型与 NPRC 基因敲除小鼠模型中观察到的结果高度一致。

此外，NPRC 敲除还可降低 WAT 的凋亡和氧化应激水平，上调脂联素的表达。脂联素是一种重要的脂肪因子，具有改善胰岛素敏感性和抗炎作用。NPRC 敲除通过上调脂联素，可能在改善全身代谢方面发挥更广泛的作用。

NPRC 在糖尿病性心肌病心肌纤维化中的作用和机制研究

在糖尿病性心肌病（DCM）研究中，研究者发现 DCM 小鼠心脏 NPRC 表达水平显著增加，这提示 NPRC 可能参与 DCM 的发病过程。为验证这一假设，研究人员构建了 NPRC 敲除的 DCM 小鼠模型。结果显示，NPRC 敲除可显著改善 DCM 小鼠的左室重构和心功能，并明显减轻左室心肌纤维化程度[7]。

体外实验进一步证实了 NPRC 在心肌纤维化中的关键作用。研究发现，NPRC 敲减可抑制心肌成纤维细胞的胶原合成和增殖，这是心肌纤维化的两个关键过程。有趣的是，心肌细胞 NPRC 敲减后的培养上清也可抑制成纤维细胞的胶原合成和增殖，这一发现提示 NPRC 可能参与了心肌细胞与成纤维细胞间的细胞通讯，揭示了 NPRC 在心脏微环境中的复杂作用。

在分子机制方面，研究显示 NPRC 敲减可抑制心肌成纤维细胞 TGF-β1/Smad 通路的活化。TGF-β1/Smad 通路是调控纤维化的关键信号通路，其抑制可直接减少胶原的合成。深入探索发现，NPRC 敲减通过升高 TGIF1 水平来抑制胶原合成。TGIF1 是一种转录抑制因子，可以将 cPML 螯合在细胞核内，从而抑制 Smad2/3 的磷酸化，最终抑制 TGF-β1/Smad 信号通路。

在上游信号通路方面，研究发现 NPRC 敲除可同时激活 cAMP/PKA 和 cGMP/PKG 两条信号通路。这两条通路的激活均可上调 TGIF1 表达水平，从而抑制 TGF-β1/Smad 信号通路。这一发现不仅阐明了 NPRC 调控心肌纤维化的分子机制，也为开发新的抗纤维化药物提供了理论基础。

张运院士的研究系统阐明了 NPRC 在 ASCVD 发病中的重要作用，也为 ASCVD 的防治提供了新的潜在靶点。针对 NPRC 的干预策略有望成为他汀类药物之外的新选择，为降低 ASCVD 残余风险提供新的治疗方案。这一系列研究不仅深化了对 ASCVD 发病机制的认识，也为开发新型心血管疾病治疗药物指明了方向，为 ASCVD 患者治疗带来新的希望。

✩ 本文仅供医疗卫生等专业人士参考

参考文献

[1] 《中国心血管健康与疾病报告2022》概要[J].中国介入心脏病学杂志,2023,31(07):485-508.

[2] J Am Coll Cardiol. 2018, 72:3320-31

[3] Eur Heart J, 2021; 42:4791-806

[4] Oncotarget. 2016,7(23):33662-74

[5] Int J Mol Sci. 2019,20:3063. IF 6.21

[6] Cheng C, et al. Signal Transduct Target Ther. 2023, 8:290, IF: 38.1

[7] Meng L, et al. Sci Adv. 2023,9:eadd4222, IF 13.6