范例领航 | HR状态改变，德曲妥珠单抗二线治疗实现肝转移灶CR

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一线CDK4/6抑制剂进展后患者HR状态改变，德曲妥珠单抗治疗HER2低表达三阴性乳腺癌患者达肝转移灶CR，全身PR的案例分享。

本病例患者初诊为HR+左乳浸润性导管癌IIA期（pT2N0M0），行“左乳癌改良根治术及前哨淋巴结活检”后行辅助化疗6周期和他莫昔芬内分泌治疗，9年后出现骨转移，随后接受卵巢功能抑制（OFS）+芳香化酶抑制剂（AI）+阿贝西利晚期一线治疗，21个月后骨转移病灶进展并出现肝转移。晚期二线接受德曲妥珠单抗治疗，多次疗效评估部分缓解（PR），13个月后疗效评估肝转移病灶达完全缓解（CR）。截止2024年7月21日，无进展生存期（PFS）达16个月，并仍在持续获益中。

病例简介

39岁绝经前女性患者，因“自行发现左乳肿块2月余”于2012年4月11日入院，无乳腺癌、卵巢癌家族史，ECOG评分为1分。

体格检查

双乳体积偏小，对称，约120ml/侧，双乳无下垂，乳头无内陷，挤压未见溢液，无皮肤红肿、破溃，无酒窝征或橘皮样变。左乳外上触及一肿块，长径约2.5cm，质硬，边界清，不易活动，无压痛。双腋窝、双侧锁骨下未触及肿大淋巴结。

治疗及疗效结果

• 手术治疗及术后治疗

乳腺彩超：左乳低回声结节（BI-RADS 4类）。肿瘤标记物、腹部彩超、胸部CT无明显异常。

2012年4月13日，行左乳癌改良根治术+前哨淋巴结活检。术后病理：左乳浸润性导管癌II级，长径2.5cm，癌浸润周围乳腺组织及脂肪组织，切缘及皮肤未见癌累及；前哨淋巴结：0/3。免疫组化：ER（70%，+），PR（80%，+），HER2（1+），Ki-67（+，10-20%）。

病理诊断：左乳浸润性导管癌II级，pT2N0M0，IIA期，Luminal型。

2012年4月22日至2012年8月20日，行氟尿嘧啶+阿奇霉素+环磷酰胺化疗方案6周期。术后行他莫昔芬内分泌治疗。随后规律复查。

2021年2月出现右下肋骨疼痛。2021年3月9日全身骨扫描显示全身多发转移性骨肿瘤。

图1. 骨扫描检查结果

患者出现第一次疾病进展，无病生存期（DFS）近9年。

• 晚期一线治疗

2021年3月19日L3椎体穿刺病理：穿刺骨组织内见癌细胞，结合形态学及病史，符合乳腺癌来源。免疫组化：ER（70%，中等强度+），PR（20%，弱+），HER2（1+），Ki-67（15%）。

2021年3月23日开始使用OFS+AI+CDK4/6抑制剂（阿贝西利）治疗，同时联合唑来膦酸抗骨转移治疗。

2021年4月2日由于多个椎体的骨破坏，开始行脊柱姑息性放疗。后续定期复查。

2022年12月13日骨扫描显示，颈椎及骨盆骨病灶放射性程度及范围较前好转，其余病灶较前相仿。

图2. 2022年12月13日骨扫描结果

2022年12月29日胸部CT显示骨转移较前进展。

图3. 2022年12月29日胸部CT结果

2023年2月6日患者“右侧腰痛”入院。全腹部CT、PET-CT发现肝脏转移病灶、全身多发骨转移。

图4. 2023年2月检查结果

2023年2月10日血常规显示，WBC 1.63*109/L，RBC 1.73 *1012/L，HGB 67g/L，PLT 54.0 *109/L，穿刺存在一定风险。患者疾病进展，一线PFS为21个月。

• 晚期二线治疗

经过升白细胞及血小板治疗后，患者肝占位穿刺病理：转移性腺癌，结合病史及免疫组化结果，符合乳腺癌转移。免疫组化：ER（-），PR（-），HER2（2+），Ki-67（20%）；FISH：阴性。患者由HR+转变为三阴性乳腺癌并伴随HER2低表达。

患者拒绝化疗。2023年3月1日开始使用德曲妥珠单抗并联合地舒单抗抗骨转移治疗。

2023年3月27日腹部彩超显示，肝内多发实性结节，较大约2.0 cm*1.6 cm。

2023年4月18日肝脏MRI（平扫+增强）显示，肝脏多发转移瘤，大者位于S4，直径约1.1cm。

2023年7月20日PET-CT显示，肝内高代谢灶缩小，部分消失，全身多发骨转移瘤代谢减低，考虑肿瘤受抑制。

治疗2、3、6周期疗效评估均为PR。

图5. 2023年2月15日与2023年7月19日PET-CT结果对比图

2024年1月5日疗效评估PR，肝脏MRI（平扫+增强）显示，肝脏转移灶较前缩小；骨转移灶较前相仿。

2024年4月23日疗效评估PR，值得一提的是肝转移灶CR，骨转移灶PR，全身PET/CT显示，肝转移灶消失；骨转移瘤灶较前相仿。

截止2024年7月21日，二线PFS达16个月，并仍在持续获益中。

专家点评

HER2低表达一线治疗进展后存在治疗困境，亟需寻求新的治疗方案

2022年GLOBOCAN数据显示，乳腺已经成为全球新发病例第二位的瘤种[1]。HR+/HER2-乳腺癌患者中HER2低表达约占65%；在HR-乳腺癌中，HER2低表达约占35%[2]。目前，CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗已成为HR+晚期乳腺癌的一线标准治疗方案。然而，一线CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗进展后的治疗选择，国内外指南尚未有推荐的标准治疗方案。多项研究结果表明，CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗耐药后新型靶向治疗的中位PFS仅为5-7个月[3-6]。化疗依旧是后线治疗的主要选择，但疗效获益有限，预后较差。因此，一线CDK4/6抑制剂进展后的患者后续治疗仍旧存在未被满足的临床需求。

德曲妥珠单抗为HER2低表达患者带来治疗新希望，打破治疗困境

早期临床研究探索发现，HER2低表达乳腺癌有望从ADC靶向治疗获益。Ib期DS8201-A-J101研究纳入了54例HER2低表达晚期乳腺癌，中位治疗线数7.5线，ORR达37.0%[7]；II期DAISY研究共纳入了186例不同HER2表达水平的晚期乳腺癌，在HER2低表达队列，患者的BOR为37.5%[8]。

DESTINY-Breast04是首个验证德曲妥珠单抗在HER2低表达乳腺癌中治疗疗效的国际III期临床研究，研究结果显示[9]，在HR+患者中，T-DXd组的中位PFS相较于TPC组延长4.7个月（10.1 vs 5.4个月，HR=0.51，95%CI 0.40-0.64），中位OS延长6.4个月（23.9 vs 17.5个月，HR=0.64，95%CI 0.48-0.86），所有患者、HR-患者以及各预设亚组患者的获益趋势一致。并且未发现新的安全性信号，安全性可管可控。基于DESTINY-Breast04研究的疗效，NCCN、ESMO、CSCO、CACA-CBCS等国内外权威指南一致推荐德曲妥珠单抗作为HER2低表达晚期乳腺癌的≥2线标准治疗方案[10-13]。

图6. DESTINY-Breast04研究数据

受体状态存在异质性，精准检测助力临床治疗策略选择

乳腺癌常根据ER、PR、HER2及Ki-67来进行分子分型，并将其作为指导临床决策的重要依据。但随着研究的逐步深化发现乳腺癌是一种高度异质性疾病，乳腺癌患者在治疗或肿瘤进展过程中,受体表达状态可能会发生改变,并且是不良预后因素[14]。有研究表明，约三分之一的患者其转移灶与原发病灶可能存在受体表达不一致的情况[15]。乳腺癌转移灶受体表达状态变化的机制尚不明确,目前认为主要与肿瘤异质性、治疗压力和克隆选择相关。

目前对于HR受体阳转阴患者的治疗手段有限，仍以化疗为基础进行治疗。双特异性抗体药物、受体激活剂、免疫检查点抑制剂等新型药物不局限于单一靶点，均有其独特的作用机制，有望用于HR受体转换患者治疗，但这还需要更多的临床试验结果佐证。因此，精准的检测可为患者制定个性化的治疗策略，提高患者的获益。国内外多项权威指南如NCCN、CSCO、CACA-CBCS指南均建议对于复发转移后的患者进行二次活检[10,12-13]。

结合本病例患者，在晚期一线CDK4/6抑制剂治疗进展后，分子分型由HR+转变为三阴性乳腺癌并伴随HER2低表达，德曲妥珠单抗作为二线治疗方案，肝转移灶疗效评估为CR，骨转移灶疗效评估为PR，全身疗效评估为PR。截止2024年7月21日，PFS长达16个月，并仍在不断获益中。本案例从真实世界临床实践的角度，验证了德曲妥珠单抗在HER2低表达及三阴性乳腺癌中的优异表现，也展现出了德曲妥珠单抗对于受体状态改变患者的疗效，具有代表性和重要的临床指导价值。

案例分享专家

专家简介

吴昕漪 教授

• 厦门大学附属第一医院主任医师兼美容整形主诊医师

• 海峡两岸医药卫生交流协会肿瘤防治专家委员会 乳腺学组常务委员

• 中国医师协会厦门乳腺病分会 常委

• 福建省心理学会 会员

• 中美联合教育协会 会员

• 擅长:乳腺疾患 综合诊治和微创 整形

案例点评专家

专家简介

欧阳忠 教授

• 厦门大学附属第一医院乳腺外科主任

• 主任医师，博士，研究生导师

• 海峡两岸医药卫生交流协会肿瘤防治专家委员会乳腺学组主任委员

• 中国抗癌联盟福建省乳腺癌专业委员会副主任委员

• 中国整形美容协会器官整复分会乳房修复与再造专委会常委

• 中华医学会医学美学与美容分会乳房美学与美容学组委员

• 中国抗癌协会肿瘤整形外科专业委员会委员

• 中国医药教育协会乳腺癌专业委员会委员

• 中国中医药研究促进会乳腺病专业委员会委员

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参考文献：

[1]Bray F, Laversanne M, Sung H, et al. Global cancer statistics 2022: GLOBOCAN estimates of incidence and mortality worldwide for 36 cancers in 185 countries. CA Cancer J Clin. 2024 Apr 4.

[2]Schettini F, Chic N, Brasó-Maristany F,et al. Clinical,pathological,and PAM50 gene expression features of HER2-low breast cancer. NPJ Breast Cancer. 2021 Jan 4;7(1）:1.

[3]Li Y, Li W, Gong C, et al. A multicenter analysis of treatment patterns and clinical outcomes of subsequent therapies after progression on palbociclib in HR+/HER2- metastatic breast cancer. Ther Adv Med Oncol. 2021 Jun 11;13:17588359211022890.

[4]Martin JM, Handorf EA, Montero AJ, et al. Systemic Therapies Following Progression on First-line CDK4/6-inhibitor Treatment: Analysis of Real-world Data. Oncologist. 2022 Jun 8;27(6):441-446.

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