赫捷团队合作最新Cancer Cell

神经内分泌癌(NECs)是一种非常致命的恶性肿瘤，几乎可以发生在任何解剖部位。NECs的特征被其罕见性和显著的组织间和组织内异质性所阻碍。

2024年5月23日，中国医学科学院/北京协和医学院赫捷及Sun Nan共同通讯在Cancer Cell在线发表题为“Molecular subtypes of neuroendocrine carcinomas: A cross-tissue classification framework based on five transcriptional regulators”的研究论文，该研究通过对来自31个不同组织的1000多个NECs的综合分析，揭示了它们与组织无关的趋同，并进一步揭示了由不同转录调控因子驱动的分子分化。

泛组织NECs可分为ASCL1、NEUROD1、HNF4A、POU2F3和YAP1定义的五种内在亚型。对这些亚型进行了全面的描述，强调了亚型特异性转录程序、基因组改变、进化轨迹、治疗脆弱性和临床病理表现。值得注意的是，新发现的以HNF4A为主的亚型-H具有胃肠道样特征，野生型RB1，独特的神经内分泌分化，化疗反应差，普遍存在大细胞形态。统一分类范式的提出阐明了NEC异质性的转录基础，并弥合了不同谱系和细胞形态变异之间的差距，其中亚型的背景依赖性流行是其表型差异的基础。

神经内分泌肿瘤是一种异质性的恶性肿瘤家族，几乎可以起源于任何上皮组织，并被分类为高分化神经内分泌肿瘤(NETs)和低分化神经内分泌癌(NECs)。NECs是最具侵袭性的一类，以快速生长、早期转移和预后差为特征。它们可以是新生的，也可以是神经内分泌(NE)反分化的结果，在治疗的选择性压力下发生在非NE癌中，例如抗雄激素存在的前列腺癌和EGFR靶向治疗后的肺腺癌尽管其广泛的解剖分布，NECs主要影响支气管肺树和胃肠道-肠-胰腺(GEP)道为主要部位。肺外和GEP外NECs是众所周知的，但相当罕见，对这些孤儿疾病的药物开发和临床管理提出了重大挑战。

世界卫生组织(WHO)和国际癌症研究机构(IARC)提出了NECs诊断的通用命名框架，这是一个重要的里程碑，因为它认识到NECs起源于不同的解剖部位，从病理学角度来看是一种独特的疾病实体。研究人员还发现肺外NECs与更常见的小细胞肺癌(SCLC)具有共同的分子特征，然而，在大多数肺原发性和其他NECs的比较研究中，组织相关的变异被强调。这些包括NE谱的差异(不同谱系的NE标记物的不同诊断价值)，遗传特征的差异(例如，宫颈、头颈部和GEP的NECs中RB1的突变率较低)，以及药物反应，因此提出了来自不同起源部位的NECs可能与其非NE对应物保持一定程度相似性的可能性。除了组织来源的变异外，在NEC的两个细胞形态学亚组，即小细胞NEC (SCNEC)和大细胞NEC (LCNEC)之间也观察到类似的差异。决定不同谱系或细胞形态变异的主要差异的潜在因素仍然未知。

机理模式图（图源自Cancer Cell）

该研究通过综合分析来自30个不同部位的 1000个NECs，研究人员阐明了它们与组织无关的收敛以及跨组织的发散。NECs被分为五种具有不同表达谱、基因改变和临床表现的内在亚型。这些亚型的流行在不同的谱系和形态变异中有所不同，这决定了NECs的组织间和组织内异质性。

https://www.cell.com/cancer-cell/abstract/S1535-6108(24)00163-6