陈文艳教授：乳腺癌化疗“廉颇未老”，个性化策略未艾方兴

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一文解读乳腺癌化疗领域的热门问题！

撰文 |sonia

乳腺癌是全球女性生命健康的重大威胁之一。近年来，靶向治疗、免疫治疗在乳腺癌领域有了长足的突破和进展，成为乳腺癌基础研发和临床研究领域的明星。然而，化疗仍是乳腺癌患者辅助治疗、新辅助治疗的重要选择，在部分患者如晚期乳腺癌、三阴性乳腺癌的治疗中仍具有基石地位。尽管应用时间已久，但在化疗适应证的把握、化疗方案的个性化制定、化疗不良反应的应对等方面仍旧具有许多讨论的空间，存在着许多不同的声音，也等待着学术的共鸣。

《乳腺癌诊治现状与争议：致敬未来的100个科学问题》一书以及“回溯来路，致敬未来”访谈专栏是医学界为我国乳腺癌诊治领域献上的一部诚意之作。本期专栏特邀请南昌市人民医院陈文艳教授，为我们解读乳腺癌化疗领域的研究现状和变革，共同展望乳腺癌化疗发展的前景。

三大问题制约乳腺癌生存改善速度

2030年“健康中国”战略提出了癌症5年生存率提高15%的目标，我国乳腺癌的诊疗现状与这一目标息息相关。2022年公布的流行病学数据显示，中国乳腺癌新发人数达到35.7万，依然占据着女性恶性肿瘤发病率的首位。好消息是，我国乳腺癌患者5年生存率达到了83.2%，正在逐步接近欧美、日本等国家的发展水平。

然而，仍有许多因素制约着我国乳腺癌治疗的发展速度：

首先，由于幅员广阔，我国的医疗资源的分布和诊疗水平的发展仍然是不均衡的。其次，在患者层面，大部分女性对乳腺癌这一疾病的认知度不高，所以在接受诊疗的过程中依从性较差。第三，在医生层面，不同等级的医疗机构的医生对诊疗规范的学习热情不一，导致了诊疗规范的落地性有高有低。这些因素对我国乳腺癌患者的预后有着不良影响，影响了2030年“健康中国”的防治目标的完成速度。

此外，我国乳腺癌治疗领域还有一个亟待关注的问题，即对罹患乳腺癌的患者病后的情绪管理水平良莠不齐。良好的心态对乳腺癌患者的康复十分重要，良好的情绪管理对患者生存质量的提高起到积极影响。这对我国乳腺癌领域的同道提出了新的要求，在不断专业理论知识水平提升的同时，还需不断精进语言表达能力、医患沟通能力和科普宣传能力。

陈文艳教授指出：“我相信经过各位同道的共同努力，全面提高乳腺癌患者情绪管理水平的背景下，将对我国乳腺癌患者5年生存率的进一步提高起到一定的促进作用。”

分型、分期助力乳腺癌化疗方案个体化

2011年乳腺癌分子分型的提出使得乳腺癌的管理开始进入精准治疗时代。在精准治疗的时代背景下，化疗方案的个性化成为必然趋势。

分子分型是化疗方案个性化制定的重要依据之一。化疗在HER2阳性的乳腺癌患者中扮演“配角”角色，在ER阳性的乳腺癌患者中的地位进一步下降，主要用于清除对内分泌治疗不敏感的肿瘤细胞。

三阴性乳腺癌则是化疗“主战场”，化疗在三阴性乳腺癌的治疗中占据了不容忽视的重要地位。

在三阴性乳腺癌中，怎样选择合适的患者接受化疗联合免疫治疗是时代交给医生的一个重要命题。陈文艳教授指出：“对具有较高PD-L1 CPS评分的晚期三阴性乳腺癌患者，可在一线治疗时给予化疗+免疫治疗的联合方案。”

三阴性乳腺癌的另一个重要问题是化疗与靶向治疗的联合应用。由复旦大学邵志敏教授领衔的中国三阴性乳腺癌“复旦分型”已趋于成熟，这提示在三阴性乳腺癌中靶点的挖掘和靶向药物的开发仍然具有前景和意义。化靶联合方案中，“去化疗”也是一个新的探索方向。陈文艳教授指出：“针对具有BRCA突变的三阴性乳腺癌患者，在治疗周期中，可以针对具体情况在一段时间内选择‘去化疗’，仅使用PARP抑制剂进行单药治疗。”

肿瘤分期是化疗方案个性化制定的另一参考因素。早期和晚期乳腺癌患者的治疗目标是完全不同的，早期乳腺癌的治疗目标在于“除恶务尽”，即彻底清除肿瘤细胞，达到治愈目的。而晚期乳腺癌作为一种不可治愈的疾病，则以延长生命、提高生存质量为目的，实现机体与肿瘤细胞的相互制衡，实现长时间的带瘤生存。

因此，在早期乳腺癌的化疗中，以“可容过度，避免不足”为原则，集中选择治疗效果最高的化疗药物作为“精锐部队”，主要包括紫杉类、蒽环类、铂类和卡培他滨，与肿瘤细胞进行“你死我活”的“阵地战”，尽量避免早期进展为晚期。在晚期乳腺癌的化疗中，以“单药方案”为原则，“不求一战之功”，而是采取多次更换不同的化疗药物的方案，在减小副作用的同时，还可从机制上尽量延长药物有效作用时间，尽可能延长患者疾病稳定状态。

新辅助治疗化疗减法因“型”制宜，蒽环类药物地位独特

由于术前综合治疗在提高治愈率方面的理想效果，三阴性乳腺癌和HER2阳性乳腺癌是新辅助治疗应用最多的场景，而二者在新辅助治疗的“化疗减法”的选择上具有一定差异。

在HER2阳性的乳腺癌患者中，新辅助治疗的标准方案是去蒽环类药物的TCbHP （多西他赛+卡铂+曲妥珠单抗+帕妥珠单抗）。然而，目前有研究发现新辅助治疗方案中加入蒽环类药物可提高患者病理缓解（PCR）率，其对生存获益的影响也有待进一步的观察。蒽环类药物在新辅助治疗方案中的取舍仍有巨大的探讨空间。

在三阴性乳腺癌患者中，尽管在新辅助治疗方案中已有了免疫治疗药物的加持，但目前很难实现“去蒽环”。其原因在于，蒽环类药物除发挥直接肿瘤细胞杀伤作用外，还可对免疫治疗药物产生增效作用，即达到“1+1>2”的效果。TONIC研究发现[1]，在三阴性乳腺癌患者中，蒽环类化疗序贯免疫治疗方案有效率达到35%，铂类化疗序贯免疫治疗方案的有效率下降到23%，二者均远远高于免疫治疗单药方案。

陈文艳教授表示： “我认为在三阴性乳腺癌患者的新辅助治疗中，‘去蒽环’方案尚需探索，‘化疗减法’也为时过早。 ”

化疗不良反应不堪其忧，预防、对症治疗各显神通

化疗的不良反应是乳腺癌医患高度关注的一个问题，这也是导致化疗依从性低的重要原因。

总体而言，化疗药物的毒性可分为两类：血液学毒性和非血液学毒性。

在血液学毒性中，全血三系减少是主要的风险，即红细胞、白细胞和血小板受到化疗药物的攻击而减少。多年来，随着持续的临床观察和积极的临床实践，医务工作者对化疗导致全血减少的规律进行观察和捕捉，血液学毒性的治疗和管理流程不断完善，以及多种支持治疗药物如升白药的上市，以及医保覆盖的二级预防策略的铺开，这些进展和举措大大提高了化疗药物的血液学安全性。此外血液学毒性的另一主要表现是肝肾功能的损害，而目前多种护肝、护肾药物的应用也降低了此类不良反应的程度和风险。

在非血液学毒性中，主要包括消化道毒性、心脏毒性、皮肤毒性、过敏反应、脱发、外周神经毒性等。

• 在消化道不良反应中，以恶心、呕吐、腹泻为主要表现，治疗上以“预防重于治疗”为原则。目前针对消化道不良反应，在多个层面有着多种举措。在乳腺癌治疗指南中，对不同化疗方案的消化道不良反应的进行了风险评估，对不同等级的消化道不良反应给予了不同的预防给药方案建议，如对高致吐风险的化疗药物的“四联”预防方案。此外，众多医院都在创建“无呕病房”。这些都是医生对提高患者化疗后生活质量、帮助患者应对化疗不良反应所做出努力的具体体现。

• 在心脏毒性中，蒽环类药物的应用是主要的原因，这也是众多乳腺癌领域研究者致力于“去蒽环”方案探索的主要原因。克服蒽环类药物的心脏毒性也有诸多举措，首先是更换药物种类，包括用表柔比星替代多柔比星，用脂质体阿霉素替代阿霉素。还可通过改善给药方式，延长静脉给药时间，减少药物刺激。也有新药的使用来减少蒽环类药物的心脏毒性，如在多柔比星前给予雷佐生治疗。然而，对于雷佐生的提前给药是否会影响蒽环类药物的疗效的担忧，仍需更长时间的临床观察来得出更加可靠的结论。

• 在皮肤毒性中，临床表现多种多样：色素沉着、丘疹、药疹、弥漫性红斑、剥脱性皮炎、光敏反应、亚急性皮肤型红斑狼疮、硬皮样改变等，但出现概率不高。在临床实践中，临床医生最关注的是卡培他滨导致的手足综合征，主要表现为发生在手掌和足底的进展性瘙痒、充血、暗红、肿胀、水泡、脱皮，极大影响药物依从性。手足综合征的处理原则是“早发现、早治疗”，在疾病早期根据情况选择是否停用卡培他滨，对症予10%尿素霜外用改善瘙痒干燥，或塞来昔布止痛，改善症状后再减量给药。

• 在过敏反应中，可在化疗给药前给予抗过敏药物预防，出现过敏反应时可给予糖皮质激素对症处理。但需时刻警惕严重过敏反应的发生。

• 在脱发方面，尽管并非严重不良反应，但却是许多患者拒绝化疗的重要理由，由此可能对患者预后产生不良影响。针对这一问题，除科普宣传教育、头发护理事项的提醒外，心理建设尤为重要。

• 在外周神经病变方面，有限的应对措施、严重表现的不可逆性使得这一问题尤为棘手。尽管可以给予度洛西丁等缓解症状，但效果并不理想。由于外周神经病变症状进展后是基本上是不可逆的，因此“早发现、早处理”仍是重要的原则，发现后早期停药，症状缓解后减量给药，或彻底停药，最大程度防止外周神经病变的发生和进展。

陈文艳教授表示 ：“尽管化疗是一把双刃剑，我仍呼吁各位乳癌病友可以降低对化疗不良反应的担 忧，因为在你的身后，还有无数医生深耕于化疗方案不良反应的应对，努力为你的健康保驾护航。 还呼吁大家与自己医生进行良性互动，及时让医生掌握用药后出现的各种反应，方便医生根据你的情况及时调整方案、给予对症治疗，以帮助你度过化疗的难关，让化疗药物最大程度发挥肿瘤杀灭作用。 ”

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专家简介

陈文艳 教授

南昌市人民医院

• 南昌市人民医院乳腺内科科主任

• 中国临床肿瘤学会乳腺癌专委会委员

• 中国抗癌协会乳腺癌专业委员会委员

• 中国抗癌协会乳腺肿瘤整合康复专委会常委

• 江西省抗癌协会乳腺癌专业委员会副主任委员

• 长江学术带乳腺联盟副主委

• 中国医药教育协会乳腺疾病规范化诊治江西培训基地候任主委

• 江西抗癌协会乳腺癌专委会青委会主委

• 中国医药教育协会乳腺疾病专委会乳腺癌多学科诊疗学组副主委

• 江西省研究型医院学会乳腺肿瘤分会副主委

参考文献：

[1] Voorwerk, L., Slagter, M., Horlings, H.M. et al. Immune induction strategies in metastatic triple-negative breast cancer to enhance the sensitivity to PD-1 blockade: the TONIC trial. Nat Med 25, 920–928 (2019).

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审核专家：陈文艳教授

责任编辑：Sheep

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