免疫双擎 治疗之钥：泰它西普治疗全身型重症肌无力II期临床结果公布

双靶点BLyS/APRIL抑制剂较单靶点抑制剂治疗gMG可能更具优势

全身型重症肌无力（gMG）是一种严重的自身免疫性神经肌肉接头疾病，通常可表现为全身骨骼肌的波动性、运动依赖的无力、不耐疲劳，严重者可累及呼吸肌引起呼吸衰竭，其最常见的致病性自身抗体为AChR抗体，可在约90%gMG患者的血清中检测到[1]。

gMG的传统治疗方式多依赖激素、免疫抑制剂等，虽然一定程度上改善了疾病症状，但是仍然存在发生症状波动、引起多种不良反应等局限性。近年来，生物靶向治疗逐渐受到人们的关注。由于致病性抗体的产生与B细胞关系密切，因此，靶向B细胞功能以减少致病性自身抗体的产生，或许是实现疾病改善的一个有效策略。目前，B细胞靶向治疗已经在gMG治疗中显示出一定的潜力。

单靶点治疗美中不足？双靶点或更有优势

CD20和B细胞刺激因子（BLyS，又称BAFF）是既往治疗gMG的两种B细胞靶点。由于浆细胞中CD20表达缺失，抗CD20单抗无法作用于产生致病性抗体的浆细胞，因此单独的CD20靶点药物治疗疗效可能有限[2]。

抗CD20单抗利妥昔单抗治疗gMG的II期临床试验为一项无效性分析试验[3]，利妥昔单抗组中60%的患者达到了激素减量的主要结果，而安慰剂组为56%；研究最终达到其无效性终点，即利妥昔单抗治疗较安慰剂有临床意义的30%的症状改善不太可能在随后更大规模的临床试验中实现。

随后的一项RCT研究中[4]，至治疗16周，利妥昔单抗治疗组最终达到最小临床状态（MMS）的患者比例高于对照组；其16周时重症肌无力日常活动量表（MG-ADL）及重症肌无力生活质量量表（MG-QoL）评分变化与对照组相比无显著差异；24周时的重症肌无力定量评分量表（QMG）两组评分变化同样无显著差异。

BLyS和增殖诱导配体（APRIL）是调节B细胞生长发育的重要细胞因子，它们与B细胞和浆细胞上的不同受体结合。BLyS可与B细胞上的三种受体结合：BAFF-R（也称为BR3）、TACI和B细胞成熟抗原（BCMA），APRIL与B细胞上的TACI和BCMA受体结合，但不与BAFF-R结合[5]。由于APRIL同样参与调节B细胞的发育，单独靶向BLyS可能无法达到最佳疗效。在BLyS抑制剂贝利尤单抗治疗gMG的一项临床研究中，研究结果未达到主要终点，即治疗第24周治疗组QMG评分的平均变化与基线相比无显著差异[6]。

研究表明，BLyS对B细胞的存活、分化和成熟至关重要，而APRIL在调节长寿浆细胞的功能和存活方面的影响更大，从而影响抗体的产生[5]。因此，双BLyS/APRIL抑制剂可能具有治疗自身免疫性疾病的潜力，并且与其他单靶点B细胞靶向治疗药物相比，可能更具优势。

新研究公布：治疗安全有效耐受性良好

泰它西普是一种创新的抗体融合蛋白分子，通过双重靶向BLyS和APRIL途径，多阶段抑制B细胞增殖和分化，从而有效降低机体的自身免疫反应，发挥治疗作用。

近期泰它西普公布了其治疗gMG的II期临床研究数据[5]。该研究由全国多个医学中心联合展开，研究发布于European Journal of Neurology（IF=5.1,Q1）。该杂志发表最高质量的经同行评审的原创研究文章、综述、指南和立场文件，介绍在所有神经疾病的医疗管理方面的开拓性努力和创新性研究。

图 研究发布

研究最终纳入29例年龄≥18岁，AChR抗体阳性，确诊为gMG的患者，按1∶1随机分为泰它西普160mg组（N=14）和240 mg组（N=15）。分别予以160mg或240mg的泰它西普皮下注射，每周1次，连续24周。治疗期间每4周对患者进行一次疗效评估。疗效评估采用QMG和MG临床绝对评分量表（MG-cas）来衡量gMG的严重程度，得分越高表示残疾程度越高。

主要疗效终点是QMG评分从基线到第24周的平均变化；次要疗效终点包括QMG评分从基线到第12周的平均变化，MG-cas从基线到第12周的平均变化，以及从基线到第24周的平均变化。此外对每次就诊时的QMG应答率（QMG临床应答定义为较基线减少≥3分，其中减少≥5分定义为显著应答）进行分析。其他终点包括从基线到第24周血清免疫球蛋白水平（IgA、IgG、IgM）的百分比变化和CD19+B细胞计数的百分比变化。通过监测不良事件（AEs）、严重AEs（SAEs）和药物相关AEs的发生频率和严重程度，以及因AEs而退出研究的病例数进行安全性评估。

这项开放标签的II期研究结果表明，在24周的研究期间，泰它西普耐受性良好，并有效地降低了gMG的严重程度。研究显示，在第24周，泰它西普160mg组QMG评分平均降低7.7分，240mg组平均降低9.6分，提示gMG患者的临床状况有所改善。应答率分析方面，治疗4周时，240mg组60.0%的患者QMG评分降低≥3分，53.3%的患者QMG评分降低≥5分。随着治疗时间延长，患者改善率不断增加；24周时，240mg组100%患者QMG评分降低≥3分，86.7%的患者QMG评分降低≥5分。此外，两组的MG-cas自基线至第4周呈下降趋势且在整个研究中持续下降。表明泰它西普能显著改善gMG患者的病情，降低患者残疾程度，体现出良好的有效性。

图 评分自基线变化情况

图 不同治疗时间治疗应答情况（240mg组）

在24周的研究期间，两组泰它西普治疗组的血清免疫球蛋白水平（IgG、IgA和IgM）均显著降低。从基线到第4周，CD19+B细胞计数在160mg组增加了7.8%，在240mg组增加了27%。随后，从第4周到第12周，CD19+B细胞计数在160mg组下降了3.6%，在240 mg组下降了1.7%。在第12周到第16周，CD19+B细胞计数在两组患者中都有所增加。而从第20周到第24周，CD19+B细胞计数在160mg组增加，但在240mg组减少。

图 实验室免疫学指标自基线变化

在安全性方面，治疗组中无患者死亡也无导致停药的AEs，大多数AE被归类为轻度或中度，没有患者因AE而退出研究。

小结

单靶点生物制剂在治疗gMG时可能面临一定的局限性。BLyS和APRIL共同对B细胞和浆细胞起重要的调节作用，是治疗包括gMG在内的自身免疫性疾病的关键翘板。双靶点生物制剂泰它西普在其治疗gMG的II期临床研究中显示出有临床意义的有效性和安全性，有望为gMG治疗提供新方式。

参考文献：

1.全身型重症肌无力. 中国实用乡村医生杂志. 2024;31(4):1672-7185

2.Front Immunol. 2019;10:721

3.Neurology. 2022 ;98(4):e376-e389

4.JAMA Neurol. 2022;79(11):1105-1112

5.Eur J Neurol. 2024;00:e16322

6.Neurology.2018;0:e1-e10

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