艾滋药物在过去几十年里发生了什么变化？

从一颗只能延长几个月生命的大药丸，到每天必须服药20粒，再到现代的联合疗法，艾滋治疗的进步是一个科学上的成功故事。

艾滋感染者的早期治疗方法是什么?

最初没有可用的治疗方法。大约90%的感染者预期寿命只有5到10年。1987年批准的第一种治疗方法是AZT (azidothymidine)。这种化合物最早是在1964年作为抗癌药物制成的。在人体试验测试AZT之前，Burroughs Wellcome公司已在培养皿中筛选了许多对抗HIV感染动物细胞的化合物。当AZT进入临床时，简直就像是一个奇迹：感染者们好多了，它将生命延长了6到18个月。

由于HIV是一种RNA病毒，在进入人体细胞后，它必须将这种RNA转化为双链DNA。这是逆转录酶(RT)的工作，它成为早期HIV药物的热门靶点。AZT成为第一个被批准的能够破坏这种关键酶的药物。其他核苷类逆转录酶抑制剂(NRTI)在1991年(二腺苷)，1992年(扎西他滨)和1994年(司他夫定)出现。不幸的是，RT酶很容易出错，很快就会有能逃避这些药物的病毒突变体。

药物研发什么时候不再只针对一种酶?

在1995年，第一个蛋白酶抑制剂沙奎那韦（saquinavir）获批上市。它与蛋白酶的催化位点结合，阻止它将长多蛋白链切割成单个病毒蛋白，而这是病毒颗粒成熟所必需的。

1996年，感染者首次接受联合治疗，也就是高活性抗逆转录病毒疗法(HAART)，由RT抑制剂和蛋白酶抑制剂组成。同年，美国食品和药物管理局又批准了两种蛋白酶抑制剂因地那韦（indinavir）和利托那韦（ritonavir），1997年又批准了两种。HAART大大减少了艾滋患者的机会性感染和死亡。

RT和蛋白酶阻滞剂的组合拳在防止耐药病毒出现方面也要好得多。然而，这一策略也有一个严重的缺点。最初，每天必须保证按时、按量服用大量药物。如果没有按时服药，当药物浓度下降时，耐药突变就可能出现，药物就会失效，当时的药物很容易产生耐药突变。1997年，美国食品和药物管理局批准了联合疗法Combivir，包含NRTI(拉米夫定)和AZT。

还有哪些关键药物对感染者产生了影响?

非核苷类逆转录酶抑制剂(NNRTIs)中第一个被批准的是1996年的奈韦拉平，随后是1997年的德拉韦丁和1998年的依非韦伦。逆转录酶的形状像一个闭合的拳头，有可活动的手指和重叠的拇指。在反应过程中，拇指向上抬起，手指向下折叠以握住核酸片段。尽管化学性质各不相同，但所有的NNRTI化合物都击中了活性位点旁的一个疏水位点，靠近灵活的拇指，从而限制了酶的运动。这会导致DNA合成减慢，从而抑制病毒的复制，就像沙子进入铰链阻止其关闭一样。

药物是何时变得更实用且有效的？

Atripla于2006年获批，含有三种逆转录酶抑制剂(依非韦伦、恩曲他滨和富马酸替诺福韦二吡酯)。这改变了用药方式，从90年代中期的15或20片药变成了一天三次，每次一片。

随后，新药陆续问世。当美国默克公司研发出第一种整合酶抑制剂雷替格拉韦(raltegravir)时，突破就出现了，这引发了一场巨变。整合酶是一种病毒酶，它与病毒DNA结合，并帮助将其插入宿主细胞的DNA中。2007年，raltegravir首次获批，2013年，dolutegravir获批。与此同时，市场上出现了比以前更安全的药物，比如2003年推出的NRTI药物恩曲他滨(emtricitabine)，这是一种核苷酸胞嘧啶的类似物。

2000年代末，情况再次好转。整合酶抑制剂包括在现有的药物类别中。这简化了治疗方案，一天一片变得可行。仅在2018年，美国国立卫生研究院(National Institutes of Health)的时间表就列出了7种获得批准的固定剂量组合(FDC)方案，如Biktarvy、Delstrigo和Symtuza。

为什么这些药不能彻底根除体内艾滋病毒？

抗病毒药物在抑制HIV-1的复制和减少病毒数量方面是有效的，但它们不能治愈。一旦停止治疗，病毒就会反弹。为什么？因为病毒一旦进入细胞，逆转录酶将病毒RNA翻转成DNA，并将自身整合到患者自身的DNA中。这些疗法无法获得这种DNA。这些原病毒中的一些在淋巴结中休眠，淋巴结是过滤外来物质和含有免疫细胞的地方，包括被HIV感染的CD4 T细胞。

免疫系统看不到它们，因为原病毒不表达基因。为了消灭隐藏的原病毒，需要唤醒它们，然后使用抗病毒药物。病毒的其他藏身之处是大脑、脊髓液和睾丸。

科学家在做什么？

科学家正在尝试一些新方法。一种方法是利用Crispr基因编辑技术来针对病毒DNA的特定序列。实验室中已经对感染HIV-1的细胞进行了这种操作。另一种策略是编辑患者自身的细胞。第一步是提取患者的T细胞，并编辑掉HIV-1用来与其细胞宿主结合的表面糖蛋白，从而保护它们免受病毒的攻击。这类似于对癌症患者进行的嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）疗法。

加州大学戴维斯分校(UC Davis)的一项研究(于2022年宣布)旨在将一种基因插入T细胞，使其攻击受感染的细胞。在几个月内，另一项试验(Trailblazer)有望获得结果，该试验将修饰的T细胞注入感染HIV-1的患者体内。研究人员说:“目前每个病人的治疗成本约为3万美元，这比治疗癌症的CAR-T细胞要便宜得多，但我们还打算改造这些细胞，使它们更耐用。这将使成本降低十倍。”

现在的标准疗法是什么？

根据美国疾病控制与预防中心的数据，大多数人可在六个月内通过治疗控制病毒。成功的治疗可以使血液中检测不到艾滋病毒。吉利德的Biktarvy很受欢迎，它让携带HIV-1的人每天只吃一粒药。它包含三种抗病毒药物：恩曲他滨;整合酶抑制剂比替重韦;还有替诺福韦(一种核苷逆转录酶抑制剂)。它通过降低血液中艾滋病毒数量来起作用。

现在也有可注射的药物组合，如卡博特格拉韦(一种整合酶抑制剂)和利匹韦林(一种非核苷逆转录酶抑制剂)，这是一种肌肉注射，可以每月一次或每两个月一次。

“现在有两大趋势，一是口服药物的给药时间会延长至每周一次或每月一次，二是有治愈的机会。”美国亚特兰大埃默里大学的化学家Dennis Liotta说。

什么时候能治愈？

有人在接受干细胞移植后治愈了艾滋，而在未经治疗的患者中，也有少数人“异常地控制住了艾滋病病毒”。HIV病毒对我们免疫系统和我们药物的最大防御是它能溜进细胞DNA并保持沉默。只要艾滋病毒在潜伏状态下，就不能被治愈。“我不认为未来五年内会找到治愈方法，但我们现在的前进方向是正确的，”Liotta说。