57.4%CR率｜保器官策略提供更多可能，特瑞普利单抗局晚期直肠癌迎突破！

近年来，局部晚期直肠癌（LARC）新辅助治疗已经从减少局部复发、增加可切除率为目的的1.0时代，转变为以增加保肛率、延长生存时间、改善生活质量为目的的2.0时代。当前放化疗最大化的全程新辅助治疗（TNT）模式取得的完全缓解（CR）率仍然十分有限，免疫治疗联合放化疗为患者提供了新的治疗选择1。复旦大学附属肿瘤医院章真教授团队开展的“TORCH-短程放疗联合CAPOX和特瑞普利单抗用于局部进展期直肠癌全程新辅助治疗的前瞻性、多队列、II期临床研究”，凭借创新性的试验设计和出色的疗效数据，成功入选2024年欧洲放射治疗与肿瘤学会年会（ESTRO 2024），并以proffered paper（优选论文）形式在大会进行口头报告2。

为了更深入地探讨TORCH研究的成果与意义，2024年5月6日，“TORCH研究成果发布会暨特瑞普利单抗局部晚期直肠癌研究学术发布会”在线上拉开帷幕。会议邀请到了复旦大学附属肿瘤医院章真教授担任发布会主席，由复旦大学附属肿瘤医院夏凡教授详细解读TORCH研究数据。同时，会议还邀请到了天津市人民医院王辉教授、上海市东方医院向作林教授、复旦大学附属肿瘤医院王雅琪教授，与章真教授、夏凡教授一起，从不同角度探讨TORCH研究的创新点、临床意义以及未来发展方向。

厚积薄发，脱颖而出

TORCH突破性结果引起中外专家广泛关注

章真教授在致辞中表示，在5月6日的ESTRO年会上报告的TORCH研究的最新数据获得了国内外专家学者的关注。此次中欧连线的TORCH研究发布会，第一时间从会场传递最新的研究成果与治疗理念，从而为推动我国肠癌诊疗事业的蓬勃发展贡献力量。

随后，夏凡教授针对TORCH研究展开详细解读。TORCH研究是一项前瞻性、多中心、随机Ⅱ期临床研究，旨在探索短程放疗为基础的全程新辅助联合免疫治疗模式（iTNT）对于LARC患者的疗效及安全性。研究采用pick-the-winner设计，患者随机分配至A组（巩固组）或B组（诱导组）。A组：先进行短程放疗，再进行6个疗程CAPOX（奥沙利铂+卡培他滨）和特瑞普利单抗治疗；B组：先行2个疗程CAPOX和特瑞普利单抗治疗，后行短程放疗，再行4个疗程CAPOX和特瑞普利单抗治疗。主要终点为CR率，即病理完全缓解（pCR）率+持续的临床完全缓解（cCR）率；次要终点包括安全性、依从性、手术并发症以及长期治疗结局。

数据截止时，已入组130例受试者，其中104例pMMR/MSS患者完成治疗评估（A组54例；B组50例）。91例患者为III期。多数患者表现为低位直肠癌(≤5cm)。治疗完成度方面，A组和B组分别有77.8%和86%完成CAPOX联合特瑞普利单抗全部6疗程治疗；90%以上患者完成了至少5个周期的CAPOX联合特瑞普利单抗治疗，整体依从性较好、治疗完成度较高。

104例患者治疗后，有43例获得cCR，其中29例接受等待观察（W&W）策略；59例患者接受手术，29例（49.2%）达到pCR/TRG 0，8例为TRG 1。

对于主要终点CR率，A组为57.4%，B组为54.0%；A组cCR率为46.3%，B组为36.0%。数据截止时，cCR中位持续时间为7个月，未观察到肿瘤再生。

另外，两组肿瘤病理退缩情况较好，A组和B组分别有64%和73%的患者获得pCR或残余肿瘤≤10%。

安全性方面，两组3-4级不良事件（AE）主要为血小板减少。A组3-4级血小板减少发生率为25.9%，B组为34%。

整体来看，LARC患者采用短程放疗联合CAPOX和特瑞普利单抗的iTNT治疗模式具有较高的CR率，且安全性可控，有望为pMMR/MSS LARC患者器官和功能保留提供新选择。另外，先行短程放疗再行化免的巩固疗法显示出更好的疗效和安全性，因此巩固治疗方案被选择用于后续临床试验。值得一提的是，目前该研究已完成全部入组，最终纳入分析121例pMMR/MSS患者，疗效结果与本次ESTRO报道一致，近期将发表于JCO杂志，期待更多专家学者的关注和讨论。

聚深论道，共话未来

深入探讨TORCH研究的创新成就及未来发展

在大咖论道环节，王辉教授、向作林教授、王雅琪教授与章真教授、夏凡教授一起，从不同角度探讨了直肠癌新辅助领域，TORCH研究创新点与临床意义、免疫治疗加入直肠癌新辅助治疗的发展前景、以及在临床实际中如何进行不同治疗方案的选择。

向作林教授指出，从研究设计来讲，TORCH研究具有较好的创新性。既往多项直肠癌新辅助研究主要是对比长程放疗与短程放疗以及采用不同药物的疗效差异。然而，这些研究所取得的疗效十分有限，CR率约30%。免疫治疗时代，TORCH研究的设计可谓“高瞻远瞩”。众所周知，pMMR/MSS患者对于单纯免疫治疗相对不敏感，因此如何提高该类患者的疗效备受关注。临床前研究显示，放疗可以通过各种途径促进机体抗肿瘤免疫应答，有望增加pMMR/MSS直肠癌对免疫治疗的敏感性。这为pMMR/MSS局部进展期直肠癌新辅助治疗“打开了一扇新窗”。放化疗与PD-1抑制剂特瑞普利单抗的“王炸组合”，并不是简单的治疗叠加，而是“1+1>2”，且不同疗法发挥各自特色优势，最终实现患者更佳获益，该组合具有划时代的里程碑意义。星星之火可以燎原，短程放疗联合CAPOX和PD-1单抗的iTNT治疗模式则有望照亮直肠癌患者的生命长路。在上海市东方医院入组的患者中，多数患者获得pCR，疗效令人鼓舞。另外，TORCH研究中，有更多患者在后续治疗中采取了W&W策略，这有助于更大程度地保留器官功能和避免根治性手术带来的并发症，提高生存质量，让患者“更有尊严的生活”。除了治疗的用药，疗效评估（如通过PET/MR技术、分子标志物检测等）及分子预测模型的探索也值得进一步研究，从而为临床提供更多指导和帮助。

王雅琪教授表示，非常荣幸能够成为TORCH研究的主要执行者之一，也非常开心能看到研究结果为很多直肠癌患者，尤其是低位直肠癌患者带来福音。TORCH研究拥有几大特色，一是该研究是首个以短程放疗联合免疫治疗为基础的iTNT模式临床研究。基础研究提示，相对常规分割，大分割放疗在抗原释放、重塑“热肿瘤”免疫微环境、促进免疫应答等方面具有优势，联合PD-1抑制剂拥有更好的肿瘤退缩率和远隔效应，这为短程放疗联合免疫治疗可能取得更好的疗效提供了依据。第二大特色在于该研究是首个基于iTNT策略采取选择性观察等待（W&W）策略的研究，将良好的肿瘤退缩效果转化为患者实现器官保留、提高生活质量的实际获益，并最终达到了50%以上的CR率，结果令人满意。未来可能会继续开展iTNT与TNT对比的临床研究，以验证加入免疫治疗的获益。另外，TORCH方案整体耐受性和安全性较好，主要不良反应为血小板下降，提示我们在治疗过程中需要密切监测以及及时给予升血小板治疗。TORCH研究为低位直肠癌获得cCR并采取W&W策略提供了新的选择，需要在更大样本量的研究中进一步验证，并在后续随访中观察肿瘤学长期疗效和患者生活质量。

王辉教授表示，TORCH研究能够取得CR率超过50%的亮眼结果，令人惊喜，其为未来的临床实践带来的启示不言而喻。并且，相较于其他小样本的前瞻性探索研究，TORCH研究样本量更大，超过100例，这为研究结论的可靠性提供了坚实的基础；研究分为诱导组和巩固组，更有助于解答治疗方案如何选择的问题。既往研究发现，放化疗的TNT模式有助于增加肿瘤退缩，但是肿瘤完全缓解率仍有进步空间，且未明显改善OS。新辅助放化疗联合免疫治疗的iTNT模式有望通过使患者尽早接受系统治疗，杀灭微小病灶、降低远处转移；同时免疫治疗具有其独特的“拖尾效应”，有利于实现肿瘤持续缓解和患者长期生存获益。若TORCH研究良好的肿瘤退缩率能够进一步转化为长期生存获益，将为后续W&W策略的实施提供更为坚实的保证。整体来看，TORCH研究A组和B组患者均获得较好的疗效及耐受性，但就个人而言，在临床选择上，巩固治疗似乎看到更加“高效低毒”的趋势。相信，随着未来更多的研究与探索，iTNT模式的应用前景必然更加广阔。

章真教授总结指出，2024年的ESTRO年会上，TORCH研究获得国内外学者的广泛关注，并且针对该研究进行了深度的学术交流。总体而言，在放化疗基础上，加入免疫治疗不仅使疗效获得提升，还有助于实现器官功能保留（保肛）。另外，TORCH研究成果还有助于将iTNT模式推广至转移性患者治疗，这也是未来的一个探索方向。相信，今后免疫治疗在肠癌领域的应用前景会更加广阔，并惠及更多患者。

参考文献：

1.王雅琪, 申丽君, 万觉锋, 等. 短程放疗联合CAPOX和PD-1单抗用于局部进展期直肠癌全程新辅助治疗的前瞻性多中心随机二期临床研究（TORCH）——单中心初步结果分析. 中华胃肠外科杂志, 2023, 26(5): 448-458.

2.Wang Y, Xia F, Shen L, et al. Immunotherapy based total neoadjuvant therapy for locally advanced rectal cancer (TORCH NCT04518280). ESTRO 2024.

编辑：Robert、Capps

审校：Robert、Capps

排版：KIKI

执行：Squid

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