一文了解 | 骨巨细胞瘤

概述

骨巨细胞瘤（GCTB，giant cell tumor of bone）是一种具有侵蚀性和转移潜能，以溶骨破坏为主要特征的原发交界性骨肿瘤。尽管绝大多数骨巨细胞瘤为良性肿瘤，但若不进行治疗，经常引起受影响的骨骼完全损坏，导致骨折、关节功能障碍或截肢。

GCTB has a relatively high recurrence rate. Metastases occur in approximately 3% of patients with GCTB. GCTB is classified as a tumour of an intermediate biological potential (locally aggressive, rarely metastasizing).

常见的一种局部侵袭性生长原发性骨肿瘤，发病率约占所有原发良性肿瘤的24%，占原发性骨肿瘤的12%。

好发生于20~40岁青壮年。

良性的称为巨细胞瘤，是一种局部侵袭性的肿瘤；而恶性的就称为恶性巨细胞瘤。

局部侵袭性和术后复发的特点，偶尔会见于远处转移，通常是肺转移。

治疗：《中国骨巨细胞瘤诊疗指南》，手术仍是骨巨细胞瘤最主要的治疗手段。手术治疗的目的是在彻底清除肿瘤组织的前提下，尽可能保留自身关节、恢复肢体功能。手术方式为肿瘤刮除术、肿瘤切除术和极少应用的截肢术。

巨细胞是个什么东西

巨型细胞（giant cell）是指细胞本身体积大、一般含有多个核的巨大的细胞，也称巨大细胞、多核巨细胞。巨型细胞除正常生理情况下存在以外，在患各种疾病时也有出现。在进行组织培养时也常可见到。

一般认为，这种多核的发生方式有两种：一种是由于只发生核分裂，而未伴有原生质分裂；另一种是由于细胞的融合。

已知巨型细胞有两类：一类包括骨髓中的巨核细胞、胎盘的多核体细胞、各种肿瘤中的巨型细胞等；另一类包括异物巨型细胞、结核性肉芽组织中的Langhaus巨型细胞、梅毒及麻疯病等的肉芽组织中的巨型细胞，以及破骨细胞等

流行病学

好发于20-40岁青壮年人群，女性发病率略高于男性，约占55%。从全球来看，骨巨细胞瘤约占所有原发骨肿瘤的4%-5%，与欧美人群相比，骨巨细胞瘤在中国更为常见，每年约3000例新发患者，约占所有原发骨肿瘤的17.3%。此外，骨巨细胞瘤好发于长骨，如股骨远端、胫骨近端和桡骨远端，骨盆和脊柱也常受累。

肺转移发生率约7.5%【2】。

临床表现

骨巨细胞瘤的临床症状因肿瘤生物学行为的差异而有不同。尽管大部分骨巨细胞瘤为良性，但仍有约3%的转移率。良性巨细胞瘤病程缓慢，早期症状轻微，疼痛常为患者的首发症状；病变进展者有局部肿胀变形、关节活动受限等。生长活跃的巨细胞瘤，初期同良性巨细胞瘤类似，但可自发的或外伤后局部生长迅速，间歇性痛转变为持续性。恶性巨细胞瘤可有两种情况：一种为初期即生长迅速，症状出现早，疼痛剧烈；另一种为肿瘤已数年，近期突然生长迅速，由隐痛转为持续性剧痛。所以当疼痛性质改变，由间歇转为持续，要警惕恶变可能。因而我们提倡早诊早治，在出现疼痛症状时应尽快就医，CT和MRI结合分析，可以提高术前诊断率，对临床分期、手术方案制定及术后评估具有重要价值。

组织学上，骨巨细胞瘤中可见显著的多核巨细胞，而真正的肿瘤细胞是梭形细胞。肿瘤细胞表达高水平RANKL，这使得破骨样巨细胞富集、作为非肿瘤性反应性成分存在。核分裂数量可较多，但存在非典型核分裂的时候要考虑到肉瘤可能。95%以上的骨巨细胞瘤具有H3F3A基因的p.G34点突变，这一突变仅见于单核细胞成分，也证实了这些成分才是骨巨细胞瘤中真正的肿瘤成分,可作为诊断工具之一。

诊断

术前评估

• 1.明确诊断与分型

• 2.指导治疗方案的因素

• 3.与术后复发率相关的因素

影像学表现

一、X线平片表现为长骨骨骺端的偏心性、膨胀性和溶骨性病变，发生在长骨的病变偶见基质钙化形成，若病变破坏骨皮质可引起反应性骨形成。

二、骨巨细胞瘤在松质骨可表现为肥皂泡样改变，发生在骶骨和盆骨的病变表现为溶骨性改变，常累及附近的软组织和骶髂关节、髋关节。

三、CT可清楚显示皮质变薄和穿透皮质情况，MRI可显示骨内病变范围、软组织肿块界限和关节受累情况。

四、典型的MR扫描在T1加权像显示低中信号，T2加权像显示中高信号，瘤体内大量含有含铁血黄素，在T1和T2加权像均显示低信号。

鉴别诊断

骨巨细胞瘤在影像学上需要与多种肿瘤进行鉴别诊断，其中包括但不限于：

• 骨囊肿：多见于儿童及青少年，通常位于肱骨和股骨上端，X线表现为单房或多房性，界限清楚，膨胀性改变，但不会穿透骨皮质。

• 动脉瘤样骨囊肿：X线表现与骨巨细胞瘤相似，但好发于青少年，常见于椎体、长骨的干骺端或髓腔内，穿刺可抽出血性液体。

• 成骨细胞瘤：常见于青少年，以脊椎附件多见，影像学上与骨巨细胞瘤相似，需通过细胞学检查区分。

• 骨肉瘤：多见于儿童及青少年，局部疼痛剧烈，肿瘤发展迅速，X线可见典型的骨膜反应，如“日光射线”现象或Codman三角。

• 软骨母细胞瘤、非骨化性纤维瘤、骨母细胞瘤、骨嗜酸性肉芽肿等：这些肿瘤在影像学上可能呈现相似的溶骨性改变，但各有其特点，例如软骨母细胞瘤周围可有钙化环。

• 巨型细胞修复性肉芽肿和棕色瘤：这些病变在细胞形态上可能与骨巨细胞瘤混淆，但它们的临床背景和影像学特征有所不同，如棕色瘤与高钙血症和甲状旁腺功能亢进相关。

• 脊索瘤（特别是在骶尾部）：影像学上可能表现为膨胀性、溶骨性改变，需通过细致的影像学评估和组织学检查来区分。

活检

合适的活检方式选择：针刺活检、切取活检、切除活检。

活检与手术切除同期进行，还是二期手术切除？

活检应在患者将会接受进一步治疗的中心进行。如果活检瘢痕在肿瘤切除时没有整块切除，切开活检和穿刺活检有可能导致肿瘤局部复发，这与活检通道的肿瘤播散有关。在计划活检路径时，应保证活检带在计划切除的范围内，使得手术时其切除范围可与原发性肿瘤一样，达到同样的广泛边缘切除。【7】

——上图引自【27】

单凭组织切片有时很难作出准确的诊断，影像学检查和临床资料对于明确诊断有重要的价值。

肿瘤的分子生物学特点

Giant cells are formed from hematopoietic precursors（造血前体细胞）, and their synthesis is directed by the spindle-like tumour cells in a process that mirrors osteoclastogenesis（破骨细胞的生成）.【23】

These cells are biologically similar to osteoclasts. Osteoclast-like giant cells have eosinophilic cytoplasm and vesicular nuclei (up to 20-50) with prominent nucleoli and are often larger than normal osteoclasts. 【23】

分期

Campanacci分期（依据X片表现）：

• I 期：静止期，骨巨细胞瘤在X线表现为边界明显和完整的局限性骨肿瘤，对周围骨组织无明显侵犯；

• II期：活跃期，肿瘤边界仍清晰，可观察到其呈膨胀性生长，周围骨皮质变薄；

• III期：骨巨细胞瘤边界已难以分辨，病灶呈恶性肿瘤的方式生长，可有骨皮质穿破，软组织受累，甚至发生病理性骨折。

• Grade – I tumor has a well-marginated border of a thin rim of mature bone, and the cortex is intact or slightly thinned but not deformed.

Grade – II tumor has relatively well defined margins but no radiopaque rim; the combined cortex and rim of reactive bone is rather thin and moderately expanded but still present. Grade-II lesions with a fracture are graded separately.

Grade – III designates a tumor with fuzzy borders, suggesting a rapid and possibly permeative growth; the tumor bulges into the soft tissues, but the softtissue mass does not follow the contour of the bone and is not limited by an apparent shell of reactive bone. 【24】

Enneking分期【7】

Enneking分期是在临床、X线表现和病理学三者结合的基础上进行的。

• I期：无临床症状，X线表现有病灶，病理变化呈良性；

• II期：有临床症状，X线表现明显，病灶呈膨胀性，但骨皮质尚完整未穿破，病理变化呈良性；

• III期：有临床症状，X线表现明显，病灶呈侵袭性，伴骨皮质缺损，形成软组织肿块，病灶可伸展至软骨下，甚至侵犯关节，病理变化良性、侵袭性或恶性。

鉴别诊断

软骨母细胞瘤

基因检测进行区分：H3F3A，H3F3B两个基因位点

腱鞘巨细胞瘤

甲状旁腺功能亢进性棕色瘤

血清钙、磷水平和甲状旁腺激素水平有助于鉴别。

治疗

长期以来，骨巨细胞瘤的治疗方法主要为外科治疗及其他辅助治疗手段（放疗、栓塞等）。对于可切除的骨巨细胞瘤，主要的手术方式包括广泛切除和病灶内刮除两种。复发率高一直是骨巨细胞瘤面临的重要问题，复发后会变得更加难以治疗，也可能发生转移。【1】

治疗GCTB的方法主要以扩大刮除为主，术中配合以高速磨钻、无水乙醇等以尽量完全消灭肿瘤，尤其对于关节周围病变，这种辅助佐剂联合扩大病灶刮除术是首选方法。在肿瘤组织破坏范围较大甚至侵袭周围软组织的情况下，应首选肿瘤整块切除。【4】

病灶内刮除术复发率非常高，约13%~49%，但是刮除术联合佐剂的术后复发率较低（12.5%），肿瘤病灶整块切除的术后复发率大约0%~5%。【4】

地诺单抗可以用于手术前新辅助降期以及无法手术或术后可能导致严重并发症的患者，并且已有研究验证了地诺单抗对溶骨性破坏肿瘤的治疗效果。但是也有研究【5】表现，地诺单抗治疗后复发率反而更高，甚至有可能发生恶性转变。【4】

手术治疗

叶招明教授表示：“尽管广泛切除的复发风险较低，但由于患者多为中青年，广泛切除后可能会导致功能障碍以及并发症，严重影响患者的生活质量。而病灶内刮除虽然保留了患者关节，但是术后复发率高，约为27%~65%，随着对瘤腔处理措施的重视，病灶内刮除的术后复发率降低到约10%以内。但是对于一些手术难以切除的特殊部位（如骨盆、骶骨脊柱等），或发生转移的患者，处理较为困难，常以非手术治疗为主，包括动脉栓塞、放射治疗等，此前并无获得中国监管部门批准的有效治疗药物。”【1】

手术方法包括单纯刮除、扩大刮除、瘤段或分块切除。【6】

单纯刮除术：囊内病灶刮除，苯酚/酒精灭活，瘤腔内植骨或骨水泥，根据力学稳定性酌情应用内固定物。【6】

扩大刮除：在单纯刮除的基础上，高速磨钻再去除皮质骨>1mm、松质骨>10mm。【6,7】

瘤段或分块切除：肢体的骨巨细胞瘤行瘤段切除，切除范围以MR信号异常为边界的瘤体外2cm，酌情行自体骨移植、肿瘤型人工关节重建或旷置。【6】

广泛切除的手术范围？

术后复发率

——引自【6】

非手术治疗

地舒单抗是一种人免疫球蛋白G2（IgG2）单克隆抗体，对RANKL具有高特异性和亲和性。不同于以往治疗方案，地舒单抗是首个以RANKL为靶点的单抗药物。地舒单抗通过与RANKL结合，阻止其激活破骨细胞、破骨细胞前体和破骨细胞样巨细胞表面的RANK，也就是说削弱了“贪吃蛇”的“生长力”和“破坏力”，从而达到抑制肿瘤生长和减少骨破坏的目的。2019年5月地舒单抗获国家药品监督管理局批准，用于治疗不可手术切除或者手术切除可能导致严重功能障碍的骨巨细胞瘤，包括成人和骨骼发育成熟（定义为至少1处成熟长骨且体重≥45 kg）的青少年患者。

参考文献：

1.叶招明教授谈骨巨细胞瘤：当“吃骨头的贪吃蛇”遇上“拦路虎”https://news.medlive.cn/cancer/info-progress/show-165143_53.html

2.Rosario M, Kim HS, Yun JY, Han I. Surveillance for lung metastasis from giant cell tumor of bone. J Surg Oncol. 2017 Dec;116(7):907-913. doi: 10.1002/jso.24739. Epub 2017 Jun 26. PMID: 28650536.

3.Agarwal MG, Gundavda MK, Gupta R, Reddy R. Does Denosumab Change the Giant Cell Tumor Treatment Strategy? Lessons Learned From Early Experience. Clin Orthop Relat Res. 2018 Sep;476(9):1773-1782. doi: 10.1007/s11999.0000000000000243. PMID: 30794215; PMCID: PMC6259809.

4.田齐，等。地诺单抗在骨巨细胞瘤中的应用研究进展。陕西医学杂志，2021

5.Agarwal MG, Gundavda MK, Gupta R, Reddy R. Does Denosumab Change the Giant Cell Tumor Treatment Strategy? Lessons Learned From Early Experience. Clin Orthop Relat Res. 2018 Sep;476(9):1773-1782. doi: 10.1007/s11999.0000000000000243. PMID: 30794215; PMCID: PMC6259809.

6.吴朝阳，等。骨巨细胞瘤术后复发原因分析。肿瘤防治研究，2019年

7.郭卫，等。骨巨细胞瘤临床循证诊疗指南。中华骨与关节外科杂志，2018

8.Rastogi S, Prashanth I, Khan SA, Trikha V, Mittal R. Giant cell tumor of bone: Is curettage the answer? Indian J Orthop. 2007 Apr;41(2):109-14. doi: 10.4103/0019-5413.32040. PMID: 21139761; PMCID: PMC2989132.

9.牛晓辉. 病灶刮除骨水泥填充治疗四肢骨巨细胞瘤的效果评价[J]. 中国骨与关节杂志, 2016(1):3.

10.Niu X, Zhang Q, Hao L, Ding Y, Li Y, Xu H, Liu W. Giant cell tumor of the extremity: retrospective analysis of 621 Chinese patients from one institution. J Bone Joint Surg Am. 2012 Mar 7;94(5):461-7. doi: 10.2106/JBJS.J.01922. PMID: 22398741.

11.Errani C, Ruggieri P, Asenzio MA, Toscano A, Colangeli S, Rimondi E, Rossi G, Longhi A, Mercuri M. Giant cell tumor of the extremity: A review of 349 cases from a single institution. Cancer Treat Rev. 2010 Feb;36(1):1-7. doi: 10.1016/j.ctrv.2009.09.002. Epub 2009 Oct 30. PMID: 19879054.

12.Balke M, Schremper L, Gebert C, Ahrens H, Streitbuerger A, Koehler G, Hardes J, Gosheger G. Giant cell tumor of bone: treatment and outcome of 214 cases. J Cancer Res Clin Oncol. 2008 Sep;134(9):969-78. doi: 10.1007/s00432-008-0370-x. Epub 2008 Mar 6. PMID: 18322700.

13.Gouin F, Dumaine V; French Sarcoma and Bone Tumor Study Groups GSF-GETO. Local recurrence after curettage treatment of giant cell tumors in peripheral bones: retrospective study by the GSF-GETO (French Sarcoma and Bone Tumor Study Groups). Orthop Traumatol Surg Res. 2013 Oct;99(6 Suppl):S313-8. doi: 10.1016/j.otsr.2013.07.006. Epub 2013 Aug 23. PMID: 23978709.

14.Zhen W, Yaotian H, Songjian L, Ge L, Qingliang W. Giant-cell tumour of bone. The long-term results of treatment by curettage and bone graft. J Bone Joint Surg Br. 2004 Mar;86(2):212-6. doi: 10.1302/0301-620x.86b2.14362. PMID: 15046435.

15.Klenke FM, Wenger DE, Inwards CY, Rose PS, Sim FH. Recurrent giant cell tumor of long bones: analysis of surgical management. Clin Orthop Relat Res. 2011 Apr;469(4):1181-7. doi: 10.1007/s11999-010-1560-9. Epub 2010 Sep 16. PMID: 20857250; PMCID: PMC3048273.

16.Balke M, Ahrens H, Streitbuerger A, Koehler G, Winkelmann W, Gosheger G, Hardes J. Treatment options for recurrent giant cell tumors of bone. J Cancer Res Clin Oncol. 2009 Jan;135(1):149-58. doi: 10.1007/s00432-008-0427-x. Epub 2008 Jun 3. PMID: 18521629.

17.Dominkus M, Ruggieri P, Bertoni F, Briccoli A, Picci P, Rocca M, Mercuri M. Histologically verified lung metastases in benign giant cell tumours--14 cases from a single institution. Int Orthop. 2006 Dec;30(6):499-504. doi: 10.1007/s00264-006-0204-x. Epub 2006 Aug 15. PMID: 16909252; PMCID: PMC3172731.

18.Chawla S, Henshaw R, Seeger L, Choy E, Blay JY, Ferrari S, Kroep J, Grimer R, Reichardt P, Rutkowski P, Schuetze S, Skubitz K, Staddon A, Thomas D, Qian Y, Jacobs I. Safety and efficacy of denosumab for adults and skeletally mature adolescents with giant cell tumour of bone: interim analysis of an open-label, parallel-group, phase 2 study. Lancet Oncol. 2013 Aug;14(9):901-8. doi: 10.1016/S1470-2045(13)70277-8. Epub 2013 Jul 16. PMID: 23867211.

19.Thomas D, Henshaw R, Skubitz K, Chawla S, Staddon A, Blay JY, Roudier M, Smith J, Ye Z, Sohn W, Dansey R, Jun S. Denosumab in patients with giant-cell tumour of bone: an open-label, phase 2 study. Lancet Oncol. 2010 Mar;11(3):275-80. doi: 10.1016/S1470-2045(10)70010-3. Epub 2010 Feb 10. PMID: 20149736.

20.杨毅, 郭卫, 杨荣利, et al. 地诺单抗治疗复发或难治骨巨细胞瘤疗效和安全性的初步观察[J]. 中国骨与关节杂志, 2016(1):5.

21.Raskin KA, Schwab JH, Mankin HJ, Springfield DS, Hornicek FJ. Giant cell tumor of bone. J Am Acad Orthop Surg. 2013 Feb;21(2):118-26. doi: 10.5435/JAAOS-21-02-118. PMID: 23378375.

22.郭卫，等。四肢骨巨细胞瘤的外科治疗策略。第九届全国骨肿瘤学术会议。2007年

23.Kropivšek L, Pižem J, Mavčič B. Giant Cell Tumor of Bone Versus Tenosynovial Giant Cell Tumor - Similarities and Differences. Int J Surg Pathol. 2022 Jan 31:10668969221076545. doi: 10.1177/10668969221076545. Epub ahead of print. PMID: 35098753.

24.Sobti A, Agrawal P, Agarwala S, Agarwal M. Giant Cell Tumor of Bone - An Overview. Arch Bone Jt Surg. 2016 Jan;4(1):2-9. PMID: 26894211; PMCID: PMC4733230.

25.War AR, Dang K, Jiang S, Xiao Z, Miao Z, Yang T, Li Y, Qian A. Role of cancer stem cells in the development of giant cell tumor of bone. Cancer Cell Int. 2020 Apr 25;20:135. doi: 10.1186/s12935-020-01218-7. PMID: 32351329; PMCID: PMC7183664.

26.van der Heijden L, Dijkstra PD, van de Sande MA, Kroep JR, Nout RA, van Rijswijk CS, Bovée JV, Hogendoorn PC, Gelderblom H. The clinical approach toward giant cell tumor of bone. Oncologist. 2014 May;19(5):550-61. doi: 10.1634/theoncologist.2013-0432. Epub 2014 Apr 9. PMID: 24718514; PMCID: PMC4012970.

27.Lang S. Differenzialdiagnose riesenzellreicher Knochenläsionen [Differential diagnosis of giant cell-rich lesions of bone]. Pathologe. 2008 Nov;29 Suppl 2:245-9. German. doi: 10.1007/s00292-008-1090-3. PMID: 18836722.

28.Sandip S. Sonawane. Minimally Invasive Management of a Rare Giant Cell Tumor of Talus：A Case Report and Literature Review. AOFAS Annual Meeting 2021.

29.Ilyas MS, Akram R, Zehra U, Aziz A. Management of Giant Cell Tumor of Talus With Extended Intralesional Curettage and Reconstruction Using Polymethylmethacrylate Cement. Foot Ankle Spec. 2022 Mar 1:19386400221079487. doi: 10.1177/19386400221079487. Epub ahead of print. PMID: 35229671.

30.Yang QD, Mu MD, Tao X, Tang KL. Three-dimensional printed talar prosthesis with biological function for giant cell tumor of the talus: A case report and review of the literature. World J Clin Cases. 2021 May 6;9(13):3147-3156. doi: 10.12998/wjcc.v9.i13.3147. PMID: 33969102; PMCID: PMC8080752.

31.Dennison MG, Pool RD, Simonis RB, Singh BS. Tibiocalcaneal fusion for avascular necrosis of the talus. J Bone Joint Surg Br. 2001 Mar;83(2):199-203. doi: 10.1302/0301-620x.83b2.11500. PMID: 11284565.

32.Palmerini E, Picci P, Reichardt P, Downey G. Malignancy in Giant Cell Tumor of Bone: A Review of the Literature. Technol Cancer Res Treat. 2019 Jan 1;18:1533033819840000. doi: 10.1177/1533033819840000. PMID: 30935298; PMCID: PMC6446439.

来源：山东足踝

作者：山东大学第二医院手外科/足踝外科 程瑞林

声明：本文内容及图片均为转载内容，如涉及版权问题请相关权利人及时与我们联系，我们会立即处理配合采取保护措施，以保障双方利益。

为什么要投稿？是为了记录自己的医学之路！是为了与更多的骨科同道交流分享！是为了让更多的人看到而受益！让传播知识成为一种习惯，是“玖玖骨科”让你投稿的理由！