中山大学宋尔卫等研究发现，高脂饮食促进亮氨酸产生，促进癌症进展

撰文 | 宋文法

近年来，全球范围内的高脂肪摄入量和肥胖率正在增加，与此一致的是，恶性肿瘤的发病率也在逐渐增加，高脂饮食和肥胖被认为是多种癌症的关键但可改变的危险因素，包括乳腺癌、黑色素瘤和肝癌。

高脂饮食（HFD），是指食用富含脂肪的食物，众所周知，长期高脂饮食可能诱发多种慢性疾病、肥胖，甚至癌症。高脂饮食是通过破坏肠道菌群而导致癌症恶性进展的高危因素。然而，尚不清楚与高脂饮食相关的肠道菌群在癌症发展中的作用。

2024年5月6日，中山大学宋尔卫、陆勇军、胡海等人在《美国国家科学院院刊》（PNAS）上发表了一篇题为" A high-fat diet promotes cancer progression by inducing gut microbiota-mediated leucine production and PMN-MDSC differentiation "的研究论文。

该研究显示，高脂饮食相关的肠道菌群释放丰富的亮氨酸，激活骨髓祖细胞中的mTORC1信号通路，诱导多形核骨髓源性抑制细胞（PMN-MDSC）产生，从而促进癌症进展。在高脂饮食驱动的肿瘤发生过程中建立了一条“肠-骨髓-肿瘤”轴。

此外，脱硫弧菌在肥胖者的粪便中富集，并且与肿瘤生长、粪便亮氨酸、PMN-MDSC水平呈正相关，表明脱硫弧菌属是驱动癌症进展的关键组成部分。

临床数据进一步验证了结果，高脂饮食相关的肠道菌群引起的外周血亮氨酸水平升高，与女性乳腺癌患者大量肿瘤PMN-MDSC浸润和不良临床结果相关。

在这项研究中，研究人员首先分析了5031名乳腺癌患者数据，与BMI>24的患者相比，BMI≤24的患者总生存期、无病生存期更长。

在接受化疗的乳腺癌患者中，BMI>24与较短的总生存期显著相关，表明肥胖可能会加速肿瘤进展或降低化疗的有效性，最终导致预后较差。

对61名乳腺癌患者肠道菌群分析发现，与BMI≤24的患者相比，BMI>24的患者粪便中的脱硫弧菌属、红螺旋菌含量丰富。相反，Feacalimonas、Solobacterium和Gemella属的丰度显著降低。

此外，脱硫弧菌的丰度与患者的肿瘤大和肿瘤生长速度呈正相关，表明肠道菌群的变化在肥胖诱发的癌症发展中至关重要。

接下来，研究人员构建了肿瘤小鼠模型，包括正常饮食（NFD）、高脂饮食（HFD）、正常饮食粪便微生物群移植（NDFMT）、高脂饮食粪便微生物群移植（HDFMT），分析了肥胖相关肠道菌群在乳腺癌进展中的作用。

结果发现，与NFD和NDFMT相比，HFD和HDFMT均显著加速了小鼠乳腺肿瘤进展，表明肿瘤生长加速率归因于肥胖和高脂饮食引起的肠道菌群变化。

当研究人员用抗生素喂养高脂饮食小鼠以消除肠道菌群后，发现抗生素喂养降低了高脂饮食促进的肿瘤生长，抗生素喂养HDFMT小鼠，也降低了肿瘤生长。

此外，研究人员还分析了黑色素瘤模型小鼠，结果与乳腺癌小鼠模型一致。这些结果表明，高脂饮食通过肠道菌群失调，从而促进肿瘤进展。

进一步分析发现，高脂饮食相关的肠道菌群释放丰富的亮氨酸，从而增加血清亮氨酸水平，激活骨髓祖细胞中的mTORC1信号通路，促进多形核骨髓源性抑制细胞（PMN-MDSC）分化，从而促进癌症进展。

研究人员用亮氨酸对小鼠模型进行灌胃发现，显著促进了乳腺肿瘤进展，增加了肿瘤浸润和循环PMN-MDSC水平。在黑色素瘤小鼠模型中观察到了类似的结果。

研究人员还发现，脱硫弧菌在肥胖者的粪便中富集，并且与肿瘤生长、粪便亮氨酸、PMN-MDSC水平呈正相关，表明脱硫弧菌属是驱动癌症进展的关键组成部分。

最后，研究人员分析了181名乳腺癌患者数据，发现乳腺癌患者的血清亮氨酸与BMI和肿瘤生长速度呈正相关。值得注意的是，与良性肿瘤携带者相比，乳腺癌患者的血清亮氨酸水平显著更高。较低的血清亮氨酸水平与较长的无病生存期、较低的复发相关。

综上，这些结果表明，高脂饮食相关的肠道菌群释放丰富的亮氨酸，激活骨髓祖细胞中的mTORC1信号通路，促进PMN-MDSC分化，最终通过肠-骨髓-肿瘤轴促进乳腺癌进展。

论文链接：

https://doi.org/10.1073/pnas.2306776121

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