2024 CSCO结直肠癌指南更新：双免治疗、联合化疗，聚焦患者全面受益

*仅供医学专业人士阅读参考

医学界带你看2024 CSCO指南会

整理丨蒲玥

结直肠癌是我国常见恶性肿瘤之一，发病率呈逐年上升的趋势，每年新发病例数超过38万。有60%的患者在初诊时或疾病进程中出现远处转移。

2024年中国临床肿瘤学会（CSCO）指南会于4月26日-27日在济南召开，大会上，中山大学肿瘤防治中心王峰教授分享了《2024年CSCO结直肠癌指南》（以下简称《指南》）内科治疗更新要点的内容，小编特此整理了重点内容，以供读者参考。

图1 王峰教授汇报现场照片

RAS野生型mCRC患者（潜在可切除组）：EGFR单抗联合双药化疗与联合三药化疗并无差异

根据TRICE临床研究结果，针对初始不可切除转移性结直肠癌中的“适合强烈治疗——RAS和BRAF均野生型”患者，《指南》III级推荐删除了“FOLFOXIRI+西妥昔单抗”方案。

TRICE研究是一项前瞻性、开放标签、多中心随机对照II期临床研究，是第一个以转化治疗为目的，对比FOLFOXIRI联合西妥昔单抗及FOLFOX联合西妥昔单抗用于RAS野生型初始不可切除肝转移mCRC患者的随机对照研究，旨在比较两种治疗方案的疗效和安全性。最新研究结果显示，两组客观缓解率（ORR）无显著差异（图2），西妥昔单抗+FOLFOXIRI组ORR为84.7%，西妥昔单抗+FOLFOX组为79.7%。疾病控制率（DCR）方面，FOLFOXIRI联合西妥昔单抗组显著优于FOLFOX联合西妥昔单抗组（P=0.039），但并未改善PFS和R0切除率（图3）。

图2 TRICE研究主要终点

图3 TRICE研究次要终点

另一项III期CAIRO-5研究中，根据RAS/BRAFV600E突变和/或右半原发，分为FOLFOX/FOLFIRI联合贝伐珠单抗（A组）和FOLFOXIRI联合贝伐珠单抗（B组）治疗组（图4），主要终点为中位无进展生存期（PFS）。结果显示，三药化疗联合贝伐珠单抗组显著延长了PFS，为10.6个月vs.9.0个月（HR=0.76，P=0.03）；同时也提高了ORR（54%vs.33%，P<0.01）（图5）。

图4 CAIRO-5研究设计图

图5 CAIRO-5研究结果

基于CAIRO-5最新研究结果，《指南》对于“适合强烈化疗（RAS和BRAF均野生型）且原发灶位于右侧结直肠”的患者，或“适合强烈治疗（RAS或BRAF突变型）”患者I级推荐中的“FOLFOXIRI联合贝伐珠单抗”从2A类证据修改为1A类证据。

姑息二/三线方案强调免疫治疗

和FTD/TPI联合贝伐珠单抗治疗

微卫星高度不稳定（MSI-H）/错配修复基因缺陷（dMMR）型结直肠癌在晚期肠癌中约占5%，与微卫星稳定（MSS）/错配修复基因正常（pMMR）的肠癌相比，该类型结直肠癌对常规化疗不敏感，往往预后较差。《指南》针对初始不可切除转移性结直肠癌的姑息二/三线治疗，II级推荐中列出了所有国内已获批MSI-H/dMMR适应证的PD-1抗体（包括恩沃利单抗、斯鲁利单抗、替雷利珠单抗或普特利单抗、帕博利珠单抗和纳武利尤单抗）。同时将纳武利尤单抗联合伊匹木单抗改为III级推荐，与CSCO免疫治疗指南（mCRC部分）的修改保持一致。

对于姑息三线治疗方案，针对已接受过奥沙利铂和伊立替康治疗（MSS或MSI-L/pMMR，不限RAS和BRAF状态）患者，《指南》根据SUNLIGHT临床研究结果，将曲氟尿苷替匹嘧啶联合贝伐珠单抗从II级推荐升级为I级推荐。SUNLIGHT研究中，曲氟尿苷替匹嘧啶联合贝伐珠单抗治疗组与曲氟尿苷替匹嘧啶单药治疗组相比，PFS显著延长（10.8个对比7.5个月），12个月总生存（OS）率也有所改善（43%对比30%）（图6）。

图6 SUNLIGHT研究结果

新增T-DXd治疗HER-2过表达/扩增的晚期CRC注释，鼓励尝试ADC药物

靶向治疗的更新中，《指南》新增了抗体偶联药物（ADC）德曲妥珠单抗（T-DXd）治疗晚期CRC的数据结果。

II期研究DESTINY-CRC01中，抗HER-2 ADC药物T-DXd在标准治疗失败的HER-2过表达/扩增结直肠癌患者中，中位PFS为6.9个月（图7），ORR为45.3%（图8），近一半患者获得了客观缓解。T-DXd的抗肿瘤活性与肿瘤中基线水平的HER-2表达状态相关，因此《指南》鼓励HER2阳性晚期mCRC患者参加T-DXd药物相关临床研究。

图7 DESTINY-CRC01研究结果中位PFS

图8 DESTINY-CRC01研究结果ORR

突变型mCRC患者革新治疗——KRASG12C抑制剂联合化疗治疗方案

CSCO指南关于结直肠癌内科治疗，新增的第二个注释则是关于KRAS G12C抑制剂Sotorasib和化疗联合治疗方案。Sotorasib是首个靶向KRAS突变的获批药物，其意义不言而喻。CodeBreaK300是一项全球多中心、随机、开放标签的III期临床研究，纳入了既往未接受过KRAS G12C抑制剂治疗的KRAS G12C突变型化疗难治性mCRC患者，主要终点是PFS，次要终点是OS和ORR。

中位随访7.8个月后，与研究者选择治疗方案（曲氟尿苷替匹嘧啶或瑞戈非尼）相比，Sotorasib（960mg和240mg）联合帕尼单抗均显著延长了PFS。Sotorasib–帕尼单抗960mg和240mg剂量组的中位PFS分别为5.6个月（95% CI，4.2-6.3）和3.9个月（95%CI，3.7-5.8），相比之下，研究者选择组为2.2个月（95%CI，1.9-3.9）（图9）。与此同时，Sotorasib联合帕尼单抗ORR与DCR也更高。Sotorasib–帕尼单抗960mg组和240mg组的ORR分别为26.4%（95%CI，15.3%-40.3%）和5.7%（95%CI，1.2%-15.7%），研究者选择组为0%（95%CI，0.0%-6.6%）（图10）。

图9 CodeBreaK300研究主要终点PFS

图10 CodeBreaK300研究结果ORR

MSS晚期肠癌患者亦能

成为PD-1抑制剂的适用人群

虽然免疫治疗的出现为MSI-H/dMMR患者带来生存改善，但对于占比更高（95%）的MSS/pMMR患者，则无法从免疫单药治疗中获益。CAPability-01 II期研究以西达本胺+信迪利单抗±贝伐珠单抗的模式探索在mCRC患者三线及以上治疗中的疗效和安全性，探索联合模式是否可带来进一步的表观免疫靶向协同增效作用。该研究证明，三药组具有显著提高的PFS率（66.7% vs. 17.4%）。三药组的中位PFS更是长达7.3个月，远优于两药组的1.5个月。此外，三药组ORR达到44.0%，优于两药组的13.0%，三药组的患者DCR达到72.0%，同样优于两药组的39.1%（图11）。基于此，《指南》鼓励MSS/pMMR 晚期结直肠癌患者参加涉及“组蛋白去乙化酶抑制剂+抗 VEGF+PD-1抗体”联合方案的临床研究。

图11 CAPability-01研究结果

总体而言，这次指南在双免治疗，联合化疗方面进行了更新，其次在HER-2 ADC药物、KRAS G12C抑制剂、MSS晚期肠癌免疫治疗等方面新增了注释，为完善晚期肠癌患者的用药体系更添浓墨一笔。

专家简介

王峰 教授

• 教授、主任医师、研究员

• 中山大学肿瘤防治中心院长助理/内科主任

• MD Anderson肿瘤中心博士

• 教育部青年长江学者

• 中国抗癌协会青年理事会副理事长

• 中国抗癌协会肿瘤靶向治疗专业委员会青委副主任委员

• 广东省抗癌协会肿瘤靶向治疗专业委员会青委主任委员

• 广东省抗癌协会多原发和不明原发肿瘤专业委员会副主任委员

• 中国临床肿瘤学会理事

• 中国临床肿瘤学会青委会常委

• 主攻消化道肿瘤的内科治疗，主持国家自然科学基金国际（地区）合作与交流项目、面上项目在内的省部级基金8项，参与863计划、国家重点研发计划等重大项目研究。作为第一或通讯作者在JAMA Oncology、Cell Research、Annals of Oncology、Cancer Cell、Journal of Clinical Oncology等杂志发表论文54篇，荣获国家科技进步奖二等奖、中华医学科技一等奖、教育部科技进步奖一等奖等省部级奖项。曾多次获邀在美国肿瘤研究协会年会、中国临床肿瘤学会年会等会议做口头报告。

精彩资讯等你来

审核专家：王峰教授

责任编辑：Sheep

*医学界力求其发表内容专业、可靠，但不对内容的准确性做出承诺；请相关各方在采用或以此作为决策依据时另行核查。