《抗菌药物分级管理》解说系列2——特殊使用级抗菌药物碳青霉烯类

引

导

上期预告我们了解了分级管理的历史、各省现状以及分级原则（详见：）。

本期开始我们将从不同分类抗菌药物的角度进行剖析，首先聚焦碳青霉烯类药物。我们将其临床特点与分级标准原则一一对应，深入了解其为何被归为特殊使用级抗菌药物，以及了解如何针对性地开展抗菌药物合理使用（AMS）的措施及效果，为碳青霉烯类药物合理使用提供参考。

01碳青霉烯类药物管理相关政策回顾

(1) 2004《抗菌药物临床应用指导原则》[1]（卫医发〔2004〕285号）:

明确了使用碳青霉烯类抗菌药物的适应症和使用注意事项

(2) 2008《关于进一步加强抗菌药物临床应用管理的通知》[2]（卫医发〔2008〕48号）:

碳青霉烯类抗菌药物属于特殊使用级抗菌药物

(3) 2015《抗菌药物临床应用指导原则(2015年版)》[3](国卫办医发〔2015〕43号):

对碳青霉烯类抗菌药物的使用适应症在2004年基础上做了少许补充说明

(4)2017《关于进一步加强抗菌药物临床应用管理遏制细菌耐药的通知》[4](国卫办医发〔2017〕10号):

• 碳青霉烯类抗菌药物注射剂型严格控制在3个品规内

• 对碳青霉烯类抗菌药物等特殊使用级抗菌药物先行实施专档管理

• 医疗机构要填写碳青霉烯类抗菌药物使用情况信息表，并进行分析，采取 针对性措施，有效控制碳青霉烯类抗菌药物耐药

(5) 2018《关于印发碳青霉烯类抗菌药物临床应用专家共识等3个技术文件的通知》[5](国卫办医函〔2018〕822号):

• 加强并落实碳青霉烯类抗菌药物的专档管理

• 制定评价细则，为评价碳青霉烯类抗菌药物临床应用合理性提供参考

(6) 2019《关于持续做好抗菌药物临床应用管理工作的通知》[6](国卫办医发〔2019〕12号):

继续对碳青霉烯类抗菌药物实行专档管理，并做好其内涵管理

(7) 2020《关于持续做好抗菌药物临床应用管理工作的通知》[7](国卫办医发〔2020〕8号):

提出要持续采取有效措施加强碳青霉烯类、替加环素等重点抗菌药物专档管理，将其使用强度控制在合理水平

02碳青霉烯类药物临床特点

(1)碳青霉烯类耐药细菌耐药性增长速度快

欧洲

欧洲疾病控制中心(CDC)监测数据表明：

• 2013至2016年欧洲耐碳青霉烯类肺炎克雷伯菌（CRKP）的耐药性没有显著变化。[19]

• 2021年，已有15个国家的CRKP检出率超过25% ，甚至已有8个国家的CRKP检出率已经超过50%。[10]

中国

依据CHINET中国细菌耐药监测网全国各省市的监测数据[11]，肺炎克雷伯菌对亚胺培南和美罗培南的耐药率从2005年一直呈上升直到2022年分别增加了19.6%和21.3%，年均增长率分别为14.58%和15.26%。

中国肺炎克雷伯菌对亚胺培南和美罗培南的耐药变迁

(2) 碳青霉烯暴露与多重耐药显著正相关

• 碳青霉烯类使用>4天与多重耐药菌（MDRO）出现显著相关[20]

  黎巴嫩一项回顾性研究显示，菌血症前，碳青霉烯类或哌拉西林/他唑巴坦使用>4天与多重耐药菌的出现显著相关(p=0.006)

• 肿瘤患者发生G-菌MDR危险因素较多，CRKP的危险因素包括：碳青霉烯暴露、≥65岁、住院超过21天

• 多项研究标明：碳青霉烯类的消耗量与CRO检出相关[22]、[23]

一项2012至2019年的回顾性研究，收集2012年1月至2019年12月中国某教学医院抗菌药物使用情况及碳青霉烯类耐药菌检出情况的资料。

• 碳青霉烯类的使用率与CREC的检出显著相关(P < 0.05)

• 碳青霉烯类使用率与CRAB的检出显著相关(P < 0.05)

• 碳青霉烯类使用的上升趋势与碳青霉烯类耐药的阴性菌检出率上升水平显著相关 (P < 0.05）

，

(3) 药物不良反应 [8]

神经毒性

碳青霉烯类抗菌药物产生神经毒性对细菌性脑膜炎的治疗具有潜在影响,会增加病人发生癫痫的风险。其中亚胺培南最容易引起神经毒性，如癫痫等。神经毒性ADRs在碳青霉烯类抗菌药物中的发生率为0.01%~3%,高剂量亚胺培南(1.0g,6h或>2g/d)发生率为3%。

肾毒性

碳青霉烯类抗菌药物主要经肾脏代谢,这是对肾功能造成损害的主要原因,对肾功能的影响与给药剂量、频次、疗程、病人代谢能力、联合用药等因素密切相关

药疹

碳青霉烯类抗菌药物所致药疹发生率较低,常见的包括以下几种：(1)荨麻疹样药疹(2)固定性红斑(3)大疱性表皮松解坏死型药疹

胃肠道反应

碳青霉烯类抗菌药物引起的胃肠道ADRs以腹泻、恶心、呕吐等症状为主,这些ADRs对病人原有疾病影响较小,故不会因此停药。

二重感染

抗广谱抗菌药物长期使用，使敏感菌受到抑制，不敏感菌（如真菌等）趁机在体内繁殖生长，造成二重感染。一项回顾性研究[9]分析了医院获得性肺炎病人,以美罗培南治疗,二重感染的发生率为35.1%,高于头孢吡肟(16%),具有统计学差异。

(4) 经济负担较重

日均消费（defined daily cost, DDC）是评价药品消耗金额的指标，反映药品的总价格水平，表示患者应用某药物的平均日费用。

DDC= 药品消费总金额/该药的DDDs，DDC值越大说明患者使用该药日均费用越大，其经济负担越重。

江苏省某医院2016-2018年间各类抗菌药物的DDDs、构成比、DDC和增长率比较[12]

该研究显示3年间院内各类抗菌药物中碳青霉烯类DDC值均最高，日均费用大，远超其他各类抗菌药物，带来较重的经济负担。

03针对性地开展AMS措施举例

(1)加强合理用药教育

• 鼓励可替代抗菌药物的使用[13]

干预方法：

日本兵库县某医院在2006年9月至2008年2月期间根据耐药性和使用密度每3个月改变一次抗菌药物选择

结果：

a.亚胺培南/西司他丁组的使用大幅下降，从38.9%降至11%

b.美罗培南组虽然在一阶段干预时，使用仍很频繁，但在二阶段和三阶段使用有所下降，最终降至20%

c.总碳青霉烯类药物的使用从58%下降到31%

d.在铜绿假单胞菌中，干预后的6个月内对亚胺培南的耐药率保持不变，但此后大幅下降，最终保持在<5%

• 缩短抗菌药物治疗的持续时间[14]

干预方法：

2011年5月至2015年2月期间在 21 个法国ICU ，将患者随机分配到8天和15天抗菌药物治疗组

结果：

a.两组之间的45 天死亡率没有差异

b.两组在 ICU 和住院时间、耐多药细菌的出现或再手术率方面没有差异

c.持续治疗至第 15 天与任何临床益处无关

(2) 公布药物敏感性报告[15]

干预方法：

分级药敏是一种报告抗菌药物敏感性测试结果的策略，仅在对初级窄谱药物耐药时才报告次级药物。该研究于2018年3月31日在美国某医疗中心实施分级药敏。

结果：

应用分级药敏后，美罗培南的DOTs/ 1,000 DP从52.96 下降到 40.42，平均抗菌药物治疗天数下降24%（P = 0.005）。

分级药敏应用方法举例：肠杆菌科抗菌药物敏感性报告的分级药敏算法

(3) 进行处方前咨询和处方后审查与反馈[16]

干预方法：

日本某医院于2009年8月至2011年8月，组成感染控制小组在开具处方时进行处方前咨询，处方后每周两次审查碳青霉烯类药物的处方, 一年为一阶段。

结果：

a.与第 1 阶段（干预前）相比，第3阶段长期使用抗菌药物的比率由5.2%降低至 2.9%

b.碳青霉烯类的使用强度由27.8DDDs/100OBDs降23.3DDDs/100OBDs

c.接受抗菌药物注射的患者平均住院时间缩短了2.9天

抗菌药物管理干预对给药持续时间的影响

(4) 请感染专家会诊[17]

干预方法：

英国的两个三级医院，将2017年7月至10月接受美罗培南的患者分为感染专家床边会诊、电话咨询和无专家介入三组。

结果：

a.感染专家的介入（电话或床边）与美罗培南治疗持续时间显着缩短相关（7 天 vs 14 天，P < 0.0001）。

b.感染专家床边会诊使用美罗培南的中位持续时间最短，仅使用 4 天。

Mann-Whitney 检验比较指定组的美罗培南治疗持续时间

04 AMS综合效果[18]

研究方法：

该研究回顾性审查了 2011 年 7 月至 2014 年 12 月期间新加坡某医院进行的 158 次 抗菌药物管理计划干预，分为接受干预和拒绝干预两组。其中抗菌药物管理计划包括：

• 停用碳青霉烯类抗菌药物 (35%)

• 改用窄谱抗菌药物 (32%)

• 优化剂量 (17%)

• 进一步调查（包括影像学和降钙素原）(11%)

• 传染病转诊 (3%)

• 抗菌药物停用（碳青霉烯类除外）（1%）

• 源头控制（1%）

结果：

• 与拒绝AMS干预组相比，接受AMS干预组的碳青霉烯使用率显著降低（日剂量中位数分别为0.224和0.668 DDDs/OBDs，P<0.001）

• 接受AMS干预组（0例死亡）与拒绝组（10例死亡，P=0.015）的30天死亡率显著降低

参考文献：

参考文献

[1]http://www.nhc.gov.cn/wjw/zcjd/201304/2da63e01325e4df8a235590112321403.shtml

[2]http://www.nhc.gov.cn/bgt/pw10805/200804/7750a768f18f4c33b68b80c944736d0b.shtml

[3]http://www.nhc.gov.cn/yzygj/s3593/201508/c18e1014de6c45ed9f6f9d592b43db42.shtmll

[4]http://www.nhc.gov.cn/yzygj/s7659/201703/d2f580480cef4ab1b976542b550f36cf.shtml

[5]http://www.nhc.gov.cn/yzygj/s7659/201809/95f65ca473b44746b24590e94468b8ff.shtml

[6]https://wsjkw.sh.gov.cn/cmsres/f2/f2498ca6a0ba468f9d3778959f1288ed/fbbb143f870dc4fdbd57aea6c9f80d69.pdf

[7]http://www.nhc.gov.cn/yzygj/s3593/202007/8311bda4cf2443dfae4d719f1d0d72da.shtml

[8]金卫,武鑫,王瑞兰.碳青霉烯抗生素的药品不良反应及其预防措施研究进展[J].药学服务与研究,2016,16(05):327-330.

[9] Linden P.Safety profile of meropenem:an updated review of over 6000patients treated with meropenem[J].Drug Saf,2007,30(8):657-668.

[10] Centers for Disease Control and Prevention (CDC). Vital signs: carbapenem-resistant Enterobacteriaceae. MMWR Morb Mortal Wkly Rep. 2013;62(9):165-170.

[11]《CHINET中国细菌耐药监测结果（2021年1-12月）》

[12]朱爱国,张桂芬,支文煜.某院2016年—2018年抗菌药物临床使用及合理性分析[J].抗感染药学,2020,17(02):191-196.DOI:10.13493/j.issn.1672-7878.2020.02-011.

[13]Takesue Y, Nakajima K, Ichiki K et al. Impact of a hospital-wide programme of heterogeneous antibiotic use on the development of antibiotic-resistant Gram-negative bacteria. J Hosp Infect 2010; 75: 28–32.

[14] Montravers P, Tubach F, Lescot T, et al. Short-course antibiotic therapy for critically ill patients treated for postoperative intra-abdominal infection: the DURAPOP randomised clinical trial. Intensive Care Med. 2018;44(3):300-310. doi:10.1007/s00134-018-5088-x

[15] Vissichelli, N., Orndahl, C., Cecil, J., Hill, E., Hitchcock, M., Sabo, R., . . . Markley, J. (2022). Impact of cascade reporting of antimicrobial susceptibility on fluoroquinolone and meropenem consumption at a Veterans’ Affairs medical

center. Infection Control & Hospital Epidemiology, 43(2), 199-204. doi:10.1017/ice.2021.83

[16]Niwa T, Shinoda Y, Suzuki A, et al. Outcome measurement of extensive implementation of antimicrobial stewardship in patients receiving intravenous antibiotics in a Japanese university hospital. Int J Clin Pract. 2012;66(10):999-1008. doi:10.1111/j.1742-1241.2012.02999.x

[17]Russell CD, Laurenson IF, Evans MH, Mackintosh CL. Tractable targets for meropenem-sparing antimicrobial stewardship interventions. JAC Antimicrob Resist. 2019;1(2):dlz042. Published 2019 Sep 6. doi:10.1093/jacamr/dlz042

[18] Seah VXF, Ong RYL, Lim ASY, Chong CY, Tan NWH, Thoon KC. Impact of a Carbapenem Antimicrobial Stewardship Program on Patient Outcomes. Antimicrob Agents Chemother. 2017;61(9):e00736-17. Published 2017 Aug 24. oi:10.1128/AAC.00736-17

[19] Summary of the latest data on antibiotic resistance in the European Union. EARS-Net surveillance data November 2017

[20]Moghnieh R et al. Front Cell Infect Microbiol. 2015,5:11.
[21]Ruhnke M et al. Lancet Oncol. 2014 Dec;15(13):e606-19.
[22]Chunhong Liang, et al. BMC Infect Dis. 2021;21(1):444.

[23]Anne F Voor In’t Holt, et al. Antimicrob Agents Chemother. 2014;58(5):2626-37.

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敬请期待下一期《抗菌药物分级管理解说》系列——特殊使用级抗菌药物：多黏菌素

END