2024 CSCO指南重磅更新，洛拉替尼获ALK阳性晚期NSCLC一线治疗“I级优先推荐”

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2024 CSCO指南更新，洛拉替尼获得ALK阳性晚期NSCLC一线治疗"I级优先推荐"。

为积极推动我国临床肿瘤学事业的发展、提高肿瘤医师的临床与科研水平，进一步促进中国临床肿瘤学会（CSCO）诊疗指南的制定和推广，2024年CSCO指南大会于4月26日至27日在济南如期召开。本次大会中公布了《2024 CSCO非小细胞肺癌诊疗指南》（以下简称《指南》）的诸多更新要点，其中洛拉替尼上调为ALK阳性晚期非小细胞肺癌（NSCLC）一线治疗“I级优先推荐”，进一步明确了其在ALK阳性晚期NSCLC一线治疗中的优选地位。

图1 洛拉替尼获ALK阳性晚期NSCLC一线治疗I级优先推荐

中位PFS或将突破60个月！生存曲线中亮丽的“长拖尾”

CROWN研究[1]是一项比较洛拉替尼与克唑替尼一线治疗ALK阳性晚期NSCLC疗效与安全性的III期临床研究。中位随访时间至36.7个月时，洛拉替尼组的中位无进展生存期（PFS）仍未达到（NR），而克唑替尼组的中位PFS为9.3个月，两组患者3年PFS率分别为64%和19%[2]，且经盲法独立中心评审委员会（BICR）评估的客观缓解率（ORR）分别为77.2%和58.5%[1]。在亚裔人群数据分析中，洛拉替尼组的表现同样优异，其和克唑替尼组患者经研究者（INV）评估的中位PFS分别为NR和9.2个月（HR=0.24），3年PFS率分别为63%和12%[3]。作为目前*唯一3年PFS率超过60%的ALK-TKI，洛拉替尼一线治疗能够显著提高ALK阳性晚期NSCLC患者的生存预期。

图2 CROWN研究ITT人群PFS的“长拖尾”生存曲线

图3 亚裔人群数据分析中INV评估的PFS

此外，2023年世界肺癌大会（WCLC）中公布的一项研究[4]，通过匹配调整间接比较 (MAIC)方法，将洛拉替尼和阿来替尼、布格替尼用于ALK阳性晚期/转移性NSCLC患者的疗效与安全性做了间接比较。结果显示，洛拉替尼在PFS上显著优于阿来替尼（ALEX研究，HR：0.54，95% Cl：0.33-0.88）和布格替尼（ALTA-1L研究，HR：0.51, 95% CI: 0.31-0.82），均有统计学差异，再次佐证了洛拉替尼是ALK阳性晚期NSCLC一线治疗的优选方案。

表1 通过间接比较，洛拉替尼一线疗效在数值上更优，HR值更低

洛拉替尼的“长拖尾”生存曲线还会为我们带来哪些惊喜？来自美国加利福尼亚大学的Sai-Hong Ignatius Ou教授，曾在其2022年发表于《JTO》杂志的一篇文章中表达过他的猜想：假设洛拉替尼PFS率每年下降5%（2年PFS率为68.2%，到3年PFS率为64%[2]），那么很可能到第5-6年，洛拉替尼的PFS率才达到50%，意味着洛拉替尼中位PFS可能达60个月或更长[5]。今年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会中，洛拉替尼超过60个月的随访数据即将重磅更新，让我们拭目以待！

超强颅内效果，“王牌”领跑“慢病化”时代

脑转移作为肺癌最常见的转移途径之一，严重影响着患者的预后情况。面对这一挑战，洛拉替尼凭借其特有的小分子大环酰胺结构，以卓越的血脑屏障穿透性为改善ALK阳性晚期NSCLC患者的脑转移问题提供了保障。CROWN研究36.7个月的随访数据显示，对于基线有脑转移的人群，洛拉替尼和克唑替尼组经BICR评估的颅内ORR分别为83.3% vs 23.3%，完全缓解（CR）率分别为72.2% vs 7.7%[1]；对于基线无脑转移人群，洛拉替尼组的112例患者中仅1例出现颅内进展，3年无颅内进展率高达99.1%，并且使颅内疾病进展风险下降了98%（HR=0.02）[1]。这两组数据强调了洛拉替尼在防治脑转移方面的明显优势，并且进一步体现了其在一线治疗中能够为患者带来的确切疗效。

表2 CROWN研究中经BICR评估的颅内缓解情况

在肺癌逐渐步入“慢病化”管理的今天，患者的诉求不再局限于“活得更长”，而是向“活得更好”进一步迈进。对此，CROWN研究患者报告结局（PRO）的更新数据[6]显示，随访至36个月时，洛拉替尼组共计148例患者具有可评估的PRO数据（PRO完成率≥95.6%），其中37例基线有脑转移。而无论基线时是否存在脑转移，所有患者的总体生活质量评分普遍有所改善。同时，在洛拉替尼组中，无论患者是否出现中枢神经系统不良事件，其认知功能均无显著变化，情绪功能均有维持/改善，证实了洛拉替尼改善患者生活质量的价值。

图4 在有/无中枢神经系统不良事件患者中，其认知功能和情绪功能变化情况

指南更新迭代升级，不断引领走向“ 治愈”

回顾往昔，美国国家综合癌症网络（NCCN）指南于2019年首次将洛拉替尼纳入ALK阳性晚期NSCLC患者的治疗推荐（2019 V2），并于随后的V3版更新中首次肯定了洛拉替尼对于基线伴脑转移患者的疗效。至2021年，NCCN指南（2021 V2）便将洛拉替尼推荐用于ALK阳性晚期NSCLC的一线治疗，并采用“一级推荐”和“首选”的表述方式，强调洛拉替尼的重要地位。

同年，CSCO指南首次推荐洛拉替尼用于ALK阳性晚期NSCLC的一线治疗。其后随着2022年4月洛拉替尼在国内获批上市，2023年CSCO指南将洛拉替尼纳入ALK阳性晚期NSCLC一线治疗的“I级推荐”。但由于当年指南更新时2023年国家医保尚未执行，从医保支付的角度，暂未把洛拉替尼纳入一线“I级优先推荐”。2023年3月1日，涵盖洛拉替尼在内的新版国家医保药品目录正式实施，这一举措降低了广大患者的经济负担，进一步提升了洛拉替尼的可及性。今年，洛拉替尼于《指南》中上调为ALK阳性晚期NSCLC一线治疗的“I级优先推荐”，证实了其在临床治疗中的优异疗效。

如今，洛拉替尼已于国内外各大权威指南中获得ALK阳性晚期NSCLC的一线治疗优选推荐。随着后续ASCO大会上即将公布CROWN研究随访60个月的数据，以及临床实践的不断增加，洛拉替尼将助力更多ALK阳性NSCLC患者进一步慢病化管理，不断引领未来，走向“治愈”。

*：截至2024年4月27日

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参考文献：

[1] Solomon BJ，et al.Presented at 2022 AACR. Abstract #CT223.

[2] Solomon BJ, et al. Lancet Respir Med. 2022 Dec 16:S2213-2600(22)00437-4.

[3]Zhou Q， et al. 992P Updated analyses from the CROWN study of first-line lorlatinib vs crizotinib in Asian patients with ALK-positive non-small cell lung cancer. ESMO 2022.

[4]Christine Garcia,et al. Comparative efficacy and safety of lorlatinib vs alectinib and brigatinib using matching adjusted indirect comparisons (MAIC). 2023 WCLC. EP12.02-06

[5]Nagasaka M， Ou SI. CROWN 2022 Second Interim Updates: When Will Be the Coronation of Lorlatinib? J Thorac Oncol. 2023 Feb;18（2）:139-142.

[6] Liu G, et al. Ann Oncol. 2023;34(Supplement 2):S781-2.

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