奥希替尼新适应证获FDA批准，“奥希替尼+化疗”为一线治疗增加新选择

2月16日，美国食品药品监督管理局（FDA）批准奥希替尼联合含铂化疗一线治疗EGFR 19del或L858R突变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）。本次获批主要基于FLAURA2研究（NCT04035486）结果。今天我们一起回顾FLAURA2研究高光时刻。

奥希替尼是第三代不可逆口服EGFR-TKI，可高效选择性抑制EGFR-TKI敏感突变和T790M耐药突变，并且对EGFR突变非小细胞肺癌（NSCLC），包括中枢神经系统（CNS）转移灶，有明显疗效。基于FLAURA试验结果，奥希替尼已成为EGFR突变晚期NSCLC患者的首选一线治疗方案。但遗憾的是，耐药依旧不可避免。

既往研究显示，第一代EGFR-TKI吉非替尼联合卡铂-培美曲塞相比吉非替尼单药治疗有显著的PFS获益。这些证据或提示奥希替尼联合化疗有更好疗效，相关研究已发表于NEJM杂志。

研究方法

FLAURA2研究：是首个探讨三代EGFR-TKI联合化疗一线治疗EGFR敏感突变晚期NSCLC的全球多中心、开放标签、随机III期临床试验，旨在评估奥希替尼联合含铂双药化疗对比奥希替尼单药治疗的疗效和安全性。

纳入标准：年龄≥18岁；PS评分0-1分； 局部晚期或转移性非鳞状NSCLC，且既往未因晚期疾病接受过全身性治疗的患者。存在 EGFR突变（Ex19del或L858R，单独存在或同时有其他EGFR突变）。

研究终点：主要研究终点为研究者评估的无进展生存期（PFS），同时使用盲法独立中心（BICR）评估的PFS作为敏感性分析结果。次要研究终点包括总生存期（OS）、客观缓解率（ORR）、缓解持续时间（DoR）、疾病控制率（DCR）、缓解深度、PFS2和安全性等。

研究结果

试验人群

从2020年6月至2021年12月，研究共纳入557例既往未经治疗的EGFR敏感突变（Ex19del/L858R）局部晚期或转移性NSCLC患者，以1:1的比例随机入组接受奥希替尼联合铂类/培美曲塞后使用奥希替尼联合培美曲塞维持治疗（n=279）或奥希替尼单药治疗（n=278），直至疾病进展或出现不可耐受的毒性。两组基线特征均衡。

临床疗效

数据截止日期为2023年4月3日，奥希替尼+化疗组120例患者（43%）和奥希替尼组166例患者（60%）发生了研究者判定的疾病进展或死亡（总体数据成熟度，51%）。奥希替尼+化疗组和奥希替尼组中位随访时间分别为19.5个月、16.5个月。

1）PFS：研究者评估的中位PFS分别为25.5个月 vs 16.7个月（HR=0.62，P＜0.001)，差异具有显著的统计学意义，24个月PFS率分别为57% vs 41%。

通过盲法独立中心评估的无进展生存期结果与研究者判定的结果一致，分别为19.5个月和16.5个月（HR=0.62；95% CI，0.48~0.80）。

左至右依次：研究者评估PFS，BICR评估的PFS，PFS亚组分析

在所有预设亚组均观察到奥希替尼+化疗组有获益趋势，无论EGFR突变类型，以及基线是否存在CNS转移。

EGFR 19del患者：奥希替尼+化疗组 vs 奥希替尼组的中位PFS分别为27.9个月 vs 19.4个月（HR=0.60）；

EGFR L858R患者：两组的中位PFS为24.7个月 vs 13.9个月（HR=0.63）。

19del

L858R

基线有CNS转移患者：两组的中位PFS为24.9个月 vs 13.8个月（HR=0.47）；

基线无CNS转移患者：两组的中位PFS为27.6个月 vs 21.0个月（HR=0.75）。

基线有脑转移

基线无脑转移

2）ORR和DoR：根据研究者的评估，奥希替尼+化疗组和奥希替尼组ORR分别为83%和76%，中位DoR分别为24.0个月和15.3个月。

疗效终点

OS

3）OS：截至数据截止日，共计149例患者已死亡（奥希替尼+化疗组71人，奥希替尼组78人；数据成熟度，27%）。死亡风险比为0.90（95% CI，0.65~1.24；P=0.52）。24个月时，两组的总生存率分别为79% vs 73%。

安全性

奥希替尼+化疗组和奥希替尼组≥3级不良事件（AE）发生率分别为64%和27%，血液毒性发生率分别为71%和24%，间质性肺疾病或肺炎发生率分别为3%和4%，心脏毒性发生率分别为9%和4%。

两组因不良事件导致奥希替尼的停药、用药中断和减量发生率分别为11% vs 6%、43% vs 19%和10% vs 3%。

小 结

1.3期FLAURA2研究证明，对于EGFR突变晚期NSCLC患者，与奥希替尼单药治疗相比，一线奥希替尼联合培美曲塞和铂类药物化疗可显著延长无进展生存期。奥希替尼+化组与奥希替尼组的安全谱相似，未见新发安全性信号。

2.总体人群的无进展生存期获益与各预设亚组一致，联合治疗相对于单药治疗可能可以满足一些特定亚组治疗需求，如基线时有CNS转移或L858R突变的患者。这类患者的预后更差，联合治疗中位PFS均得到显著延长。

3.奥希替尼+化疗的疗效改善可能由于延长了缓解持续时间（两组中位DoR为24.0个月 vs 15.3个月），这与第一代EGFR-TKI联合化疗观察到的效应一致。此外，FLAURA2研究与FLAURA研究中奥希替尼组的中位PFS相似，两个研究纳入的人群也基本相似。

4.奥希替尼+化疗有更好临床获益的机制尚不清楚，一种可能的机制是，联合用药有可能通过杀灭不同细胞群的方式产生叠加效应，从而克服肿瘤内异质性，改善临床结局。后续的探索性分析，包括基于ctDNA的分析，可能会提供更多指导联合治疗的生物标志物。

5.目前将FLAURA2模式作为一线标准治疗为时尚早，需要等待OS数据的进一步报告。由于奥希替尼+化疗有更高的毒性，患者接受度差，如果总生存期并未延长，可进一步探索联合治疗的获益人群。

FLAURA/FLAURA2部分基线特征

参考资料

Planchard D, Jänne PA, Cheng Y, et al. Osimertinib with or without Chemotherapy in EGFR-Mutated Advanced NSCLC. N Engl J Med. 2023 Nov 23;389(21):1935-1948. doi: 10.1056/NEJMoa2306434.

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