「跳过」tau蛋白改善认知能力，巴克研究所试图修复突触可塑性

近年以来，人们在阿尔茨海默病的治疗与研究领域持续投入，但相关研究的进展仍是“举步维艰”。在渤健（Biogen）的阿尔茨海默病药物研究遭受重创之后，来自巴克衰老研究所的最新研究论文揭示了一条新的潜在治疗道路。

2 月 1 日，来自巴克衰老研究所等多个机构的研究人员发表论文KIBRA repairs synaptic plasticity and promotes resilience to tauopathy-related memory loss。该项研究表明，大脑中记忆相关蛋白 KIdney/BRAin（KIBRA）水平降低和脑脊液中 KIBRA 蛋白水平升高两项指标与认知障碍和疾病中的病理性 tau 水平相关。

不仅如此，该项研究证实，基于 KIBRA 蛋白的相关疗法能够在未清除致病性蛋白的情况下，改善患病小鼠的海马依赖性记忆。

（来源：The Journal of Clinical Investigation）

事实上，当前大多数关于阿尔茨海默病的治疗研究主要致力于减少有毒蛋白质在大脑中的积累，包括 tau 蛋白和淀粉样蛋白 β 等。对此，本次研究的团队改变策略，试图跳过致病性蛋白并寻找替代方案。

论文的通讯作者、来自巴克衰老研究所的助理教授Tara Tracy对此表示，“我们并未试图减少大脑中的有毒蛋白质，而是试图直接扭转阿尔茨海默病造成的损害，以恢复记忆。”

本次研究由巴克衰老研究所、加州大学旧金山分校神经病学系记忆与衰老中心、威尔康奈尔医学院海伦和罗伯特阿佩尔阿尔茨海默病研究所等六个机构共同推动，北京大学校友、罗伯特阿佩尔阿尔茨海默病研究所主任甘莉也参与其中。

在未改变病理性 tau 水平的情况下提升记忆能力

长期以来，tau 蛋白始终是神经退行性疾病领域研究的焦点。截至目前，tau 蛋白对于阿尔茨海默病的致病作用已经成为共识，但其具体的作用机制并未得到完整解答。

关于阿尔茨海默病的复杂谜团吸引了Tara Tracy，她针对突触及神经科学领域的研究已经持续了二十余年。她与甘莉此前均在加州大学旧金山分校 Gladstone 研究所进行博士后研究。在那里，她们共同研究 tau 蛋白在阿尔茨海默病中的毒性作用，以及有毒的 tau 蛋白如何影响突触及其生物学。

2022 年，Tara Tracy曾与甘莉共同发表论文，通过绘制 tau 蛋白互作组图谱，揭示了 tau 蛋白分别与突触、线粒体相关的作用机制。

（来源：Cell）

在早期工作基础之上，本次研究从 KIdney/BRAin（KIBRA）蛋白入手，进一步针对突触功能障碍展开探索。

KIdney/BRAin（KIBRA）是一种由 WWC1 基因编码、在肾脏和记忆相关的大脑区域中表达的支架蛋白。大脑中的 KIBRA 主要富集在突触后部位，可以与各种突触后成分相互作用。

部分早期研究已经表明，KIBRA 与人类记忆减退和迟发性阿尔茨海默病风险显著相关。严重阿尔茨海默病患者脑组织中的 KIBRA 蛋白显著减少，并且 KIBRA 水平降低与异常的高乙酰化 tau 蛋白相关。

为了探明 KIBRA 与致病性 tau 蛋白之间的关系，研究团队检测了患病及健康人群脑脊液（CSF）样本中的 KIBRA 水平。确定了 KIBRA 水平下调与大脑中 tau 的过度乙酰化和过度磷酸化有关，并且与认知障碍等症状相关。

以此为基础，研究者进一步针对患病参与者的全球临床痴呆评级（CDR）评分进行分级，数据表明大脑中 KIBRA 减少和脑脊液中 KIBRA 增加与 tau 蛋白相关疾病患者的临床疾病阶段、认知障碍和 tau 病理学密切相关。

▲图丨KIBRA 与 tau 蛋白水平变化及神经退行性疾病相关（来源：The Journal of Clinical Investigation）

为了研究 KIBRA 介导的信号传导如何影响突触，研究团队创建了 KIBRA 蛋白的截短版本 CT-KIBRA。试验表明，在具有致病性 tau 蛋白的转基因小鼠神经元中，CT-KIBRA 的表达足以逆转与 AD 疾病相关的突触可塑性和记忆障碍。

并且对于仍然存在致病 tau 蛋白的小鼠，CT-KIBRA 在未改变大脑中病理性 tau 水平、也未恢复海马体中丢失 CA1 突触的情况下，依然能够改善其海马依赖性记忆能力。

▲图丨CT-KIBRA 表达可逆转具有致病性 tau 蛋白小鼠的记忆损伤（来源：The Journal of Clinical Investigation）

具体到机制方面，研究团队发现 CT-KIBRA 能够与蛋白激酶 Mζ（PKMζ）相互作用从而修复突触功能，后者是一种非典型的蛋白激酶 C（PKC）亚型，其能够调节突触后 AMPA-型谷氨酸受体（AMPAR）并维持海马体突触可塑性。这些结果凸显了重建神经元 KIBRA 功能、修复突触和逆转 tau 蛋白病患者记忆丧失的治疗策略的潜力。

或将补充阿尔茨海默病疗法领域

总体而言，本次研究结果表明，基于 KIBRA 蛋白的相关疗法能够在未清除致病性蛋白的情况下，在记忆丧失发生之后改善记忆。

Tracy介绍道，“减少有毒蛋白质当然很重要，但修复突触并改善其功能是另一个可能提供帮助的关键因素，我认为这将在未来产生巨大影响。”

就在两天之前，渤健（Biogen）发布消息表示，将把阿尔兹海默病治疗药物 Aduhelm 的所有权交还给其原始开发商 Neurimmune，并将把花在该药物上的大部分资金转向其业务中的其他阿尔茨海默症疗法。

众所周知的是，Aduhelm 在商业上并未取得成功，其批准也曾引发无数争议。Aduhelm 可导致脑肿胀或脑出血；国会后来的调查发现 FDA 批准 Aduhelm 的程序“充满违规行为”，并涉及“协议失误”，包括与渤健异常密切的合作；FDA 的一位顾问称该药物的批准可能是“我记忆中 FDA 做出的最糟糕的批准决定”。

Aduhelm 的“冒然”获批在某种程度上说明了全球范围内对于神经退行性疾病药物的迫切需求，然而不得不承认，迄今为止相关疗法在修复损伤和恢复记忆方面进展甚微。

Tracy对此表示，阿尔茨海默病领域需要更多针对于记忆恢复的治疗选择，而该疗法可能与当前已有或未来的其他治疗方法形成补充，共同为相关疾病患者带来福音。

接下来，该研究团队表示其工作重点将包括继续推动 KIBRA 作为突触功能障碍和认知能力下降的生物标志物方面的研究，这将使其能够应用于相关疾病的诊断、以及跟踪疾病进展等方面。除此之外，还将基于当前进展尝试开发新的疗法。

素材来源官方媒体/网络新闻

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