浙江
【写在前面】：本期推荐的是由中国医学科学院和北京协和医学院药物研究所等研究团队合作近期发表于Advanced Science(IF15.1）的一篇文章，揭示灯盏乙素通过Pdk-Pdc轴改善线粒体葡萄糖氧化，挽救线粒体损伤。
【期刊简介】
【题目及作者信息】
Scutellarin Rescued Mitochondrial Damage through Ameliorating Mitochondrial Glucose Oxidation via the Pdk-Pdc Axis
线粒体生物能量缺陷及其导致的葡萄糖低代谢是促进神经退行性变的关键病理生理调节剂。然而，目前还没有确定通过调节能量代谢和修复线粒体损伤来治疗神经疾病的特定潜在分子。丙酮酸脱氢酶（PDH）复合物（PDC）是线粒体葡萄糖氧化的门控酶，可被丙酮酸脱氢酶激酶（PDK）磷酸化。在本研究中，发现了一种小分子灯盏花素（SG），它可以显著减轻脑低灌注模型大鼠海马CA1的神经病理学变化，挽救异常线粒体的形态变化，恢复线粒体稳态。线粒体蛋白质组学、能量代谢监测和13C代谢通量分析靶向PDK2上的SG活性，从而在线粒体OXPHOS损伤期间调节PDK-PDC介导的糖酵解代谢至TCA循环。SK-N-SH细胞中PDK2的敲除验证了SG可以通过PDK-PDC轴挽救线粒体损伤，提高MMP水平并减少线粒体依赖性凋亡。总之，本研究探索了新的治疗方法：PDK-PDC轴治疗神经损伤和认知障碍，并揭示了SG通过PDK-PDC轴线和线粒体葡萄糖氧化对线粒体保护的影响。研究结果表明，活性成分改善线粒体生物能量缺陷可能对神经疾病的治疗具有重要价值。
图文摘要
【前言】
灯盏乙素（4′,5,6-羟基-黄酮-7-葡萄糖醛酸苷，SG）是从灯盏细辛中分离得到的一种黄酮类葡萄糖醛酸苷。已被证明在治疗脑血管和心血管疾病方面具有广泛的药理活性和临床应用。最近，SG被发现对包括神经退行性疾病在内的神经系统疾病具有潜在的治疗作用。重要的是，在这些研究中，我们的研究小组发现SG可以调节GABA能和谷氨酸能神经元的神经递质代谢。神经递质代谢与神经细胞的能量代谢密切相关，这在AD中受到广泛干扰。由于神经细胞和脑组织的功能极其依赖于线粒体功能，因此需要彻底研究SG在生物能量缺陷期间对细胞能量代谢的作用。
结果表明，SG通过PDK-PDC轴挽救线粒体有氧呼吸，逆转线粒体膜电位损失，减少线粒体损伤诱导的细胞凋亡。总之，我们揭示了以PDK2为药理靶标的SG是一种通过作用于线粒体葡萄糖氧化来调节线粒体损伤的新型分子模板。此外，PDK-PDC轴可能是导致神经系统疾病，特别是认知障碍的脑缺血的一个很有前途的药物治疗靶点。
【结果部分】
1.SG可减轻慢性脑缺血引起的病理变化，改善认知障碍，减轻氧化应激。
2.灯盏乙素挽救CCH诱导的线粒体功能障碍。
3.线粒体蛋白质组学揭示了SG对氧化磷酸化和能量代谢途径的调节作用。
4.NaN3诱导的细胞损伤后线粒体的代谢组学和形态学显示，SG在线粒体OXPHOS损伤过程中调节丙酮酸代谢相关的糖酵解和TCA循环。
5.NaN3诱导线粒体OXPHOS损伤和SG处理后完整细胞中实时ECARs和OCRs的评估。
6.[136]-葡萄糖标记的能量代谢途径稳态条件的探索。
7.13C-MFA和蛋白质印迹显示SG可以调节丙酮酸代谢相关的葡萄糖-丙酮酸TCA循环轴。
8.SG以抑制PDK2为靶点，促进线粒体有氧呼吸并调节线粒体依赖性细胞凋亡。
【结论与讨论】
本研究提供的证据表明，增强线粒体功能障碍可能是SG对CCH发挥神经保护作用的潜在机制，PDK2是一个有前景的药理学靶点。SG通过抑制PDK2促进线粒体有氧呼吸和线粒体膜电位，并进一步调节线粒体依赖性细胞凋亡。总的来说，我们发现了PDK-PDC轴用于神经损伤和认知障碍治疗，SG通过PDK-PDC轴线和线粒体葡萄糖氧化作用于线粒体保护和抗细胞凋亡。这项研究为靶向代谢灵活性的小分子治疗神经系统疾病提供了模板。
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