临床实践中使用锂治疗双相情感障碍的事实和误解：专家共识（下）

研究者对锂治疗相关的最常见的“误解”和“刻板印象”进行了叙述性回顾，还提供了在临床实践中使用锂的证据清单。

对现有文献进行了叙述搜索，输入以下关键词：“双相情感障碍”、“锂”、“myth”、 “mythology”、“药物治疗”和“误解”。对最常见的错误观念进行了批判性的修正，并提出了以下观点：

(1)锂应该是治疗双相情感障碍患者的首选；

(2)锂治疗对双相情感障碍不同患者群体均有效；

(3)锂治疗过程中药物相互作用风险易于管理；

(4)锂治疗的优化管理包括定期实验室检测；

(5)缓释锂制剂相对于速释锂制剂具有优势；

(6)锂治疗具有抗自杀特性；

(7)怀孕期间使用锂要谨慎。

接上文——

误解4：锂治疗需要每周进行实验室检测

事实：锂治疗的最佳管理包括定期实验室检测

锂治疗可以很容易地在普通临床中实施，无论是在住院还是门诊。在开始用锂治疗之前，建议评估血肌酐和尿素氮浓度 ( 检查肾功能 ) ，电解质 ( 钠，钾，钙 ) 水平，甲状腺和甲状旁腺激素水平，以及心电图。在达到目标剂量 5 天后检查血锂浓度。可重复评估锂血浓度水平，直到锂达到治疗水平。之后， 应 在前 6 个月每 1-2 个月检查一次锂、肌酐和 TSH 水平， 然后 每 6 - 12 个月或根据临床指示检查一次。

锂最常见的早期副作用包括尿储存能力下降(正常最大值的15%)，可能出现多尿/烦渴、震颤和胃肠道症状。临床甲状腺功能减退和/或促甲状腺激素(TSH)升高、甲状旁腺异常、肾小球滤过率受损和慢性肾脏疾病通常发生在长期锂暴露后。

可以通过维持最低所需的血浆水平，使用与较低血浆峰值相关的缓释制剂，减少锂的一些急性副作用。

从长期来看，与丙戊酸盐、奥氮平和喹硫平相比，锂与肾小球滤过率受损和慢性肾脏疾病3期(GFR < 60 mL/min/1.73 m2)的风险更高相关；但与其他情绪稳定剂(如丙戊酸盐、奥氮平和喹硫平)相比，锂与体重增加和高血压的相关性明显较低。长期服用抗精神病药物，特别是一些最常用的非典型抗精神病药物，如奥氮平或喹硫平，确实与肥胖、代谢综合征和心血管疾病的发病率增加有关，并与心血管事件导致的死亡率过高有关。此外，长期接触多巴胺阻断剂可能会对大脑的奖励系统和锥体外系统产生影响。

在一小部分患者中，锂与高钙血症或正常钙血症甲状旁腺功能亢进(长期降低矿物质密度、骨质疏松和骨折风险增加的风险)有关，但其临床意义仍值得怀疑。事实上，最近发现了相反的结果，与未接受锂治疗的患者相比，骨质疏松症的风险降低(HRR, 0.62;95% CI 0.53-0.72)。抗精神病药物、丙戊酸盐和拉莫三嗪治疗与骨质疏松症风险降低无关。关于临床甲状腺功能减退，每年测量TSH足以预防明显的甲状腺功能减退；在任何情况下，甲状腺功能异常不应构成锂治疗的绝对禁忌症，如果反应性患者出现甲状腺异常，也不应停止锂治疗。

关于与锂治疗相关的副作用，需要做一些澄清。首先，严重的肾脏和内分泌不良后果非常罕见。根据瑞典两个地区270万居民的一项研究，锂暴露患者的肾脏替代治疗发生率为0.53%，而普通人群为0.08%(锂治疗超过15年的患者为1.2%)，而最近的一项研究发现，慢性肾脏疾病发生率为0.6%(中位治疗时间为19个月)。此外，肾脏不良后果与较高的平均血浆水平(大于0.60-0.70 mEq/L)有关，这表明定期监测血浆水平可以降低甚至消除风险。预防和管理锂治疗肾副作用的实用指南建议，使用每日一次的给药计划，这可以在有效治疗的同时防止锂中毒。

误解5：不同剂型的锂不会改变其耐受性

事实：与速释剂相比，锂缓释制剂具有优势

传统的缓释(SR)锂制剂提供活性成分的调制释放，这是为了降低所使用的盐化合物(硫酸锂)的溶解度，或将锂纳入不易吸收的基质中。在这两种情况下，锂的吸收都较慢，并且在4-12h内出现峰值血浆浓度。

与速释（IR）锂制剂相比，缓释剂的血清锂浓度增加较慢，Cmax(血液中检测到的最大药物浓度)较低，这意味着锂相关的一些不良事件的发生率降低或严重程度较低，包括震颤、上消化道痉挛、恶心、皮疹、认知迟缓、多尿。Pompili等人发现，与IR制剂相比，缓释剂具有更稳定的锂循环浓度、对肾功能的不良影响更小、神经系统不良反应(包括认知障碍和震颤)发生率低、疲劳和体重增加等主观上令人不快的不良反应发生率低、治疗依从性更高等临床优势。

与IR锂相比，长期使用锂缓释制剂对肾脏浓缩尿液功能的损害较小。药物输送系统，通过单剂量给药后长时间持续释放药物来达到延长的治疗效果，从而降低血浆锂浓度的每日峰值，从而保持肾脏的功能。与IR制剂相比，偶尔有报道称缓释剂会加重下消化道疾病(如腹泻）。

与每天多次给药相比，每天一次给药有利于治疗依从性和减少肾脏和甲状腺副作用。一天两次给药可导致肾功能损害和多尿的高风险。建议晚上单次给药，以提高治疗依从性。

根据Bowden的研究，锂的不良反应可以通过减少剂量、使用缓释剂或联合治疗来解决。

误解6：没有一种药物具有抗自杀作用

事实：锂治疗具有抗自杀的特性

锂被推荐用于降低双相情感障碍患者的自杀风险。锂抗自杀特性的第一个证据可以追溯到Barraclough的开创性研究，他指出锂可有效预防“复发性情感性疾病”。Jamison假设锂在未来10年将证明其在预防双相患者自杀方面的作用。

锂维持治疗将单相≥双相II型≥双相I型的自杀风险显著降低至接近一般人群的总体水平。在上述所有类型的情绪障碍中，未接受锂治疗的患者自杀和企图自杀的比例都令人震惊。

与接受其他药物治疗的患者相比，锂治疗的双相情感障碍或其他主要情感障碍患者报告的自杀和自杀企图的风险低80%(风险比=4.91,CI 3.82-6.31;P<0.0001)。在现有文献中，未接受锂治疗患者的自杀未遂/自杀完成率(A/S)是锂治疗患者的2.5倍，在双相情感障碍病例中，自杀未遂/完成自杀率（A/S）高出近三倍。这表明锂治疗可降低死亡率。

锂可能具有独立的抗自杀作用，这不仅适用于治疗效果良好的患者，也适用于对锂反应中度或较差的患者。

误解7：怀孕期间应避免使用锂治疗

事实：怀孕期间要小心使用锂

在围产期治疗情绪障碍的决定应谨慎，需要平衡产前和新生儿药物暴露的风险，与未经治疗的情感发作对孕产妇和新生儿健康的潜在有害影响。越来越多的证据表明，在围产期继续使用情绪稳定剂(特别是锂)可以预防情感性复发。

锂应被视为围产期双相情感障碍的首选治疗方法，特别是在孕前已经用锂治疗并稳定的女性。

Stevens及其同事证明，如果在怀孕前或怀孕期间停止稳定治疗，双相情感障碍情绪复发率(68%)明显高于继续稳定治疗(23%)。如果情绪稳定剂的停药迅速而突然(14天内)，复发的风险会大大增加：大约一半突然或快速停药的女性在2周内出现情绪复发。相反，维持锂治疗可使复发的相对风险降低66%。

与其他情绪稳定剂相比，锂在预防治疗双相情感障碍孕妇方面的有效性/安全性似乎更有利。妊娠期使用锂对预防抑郁和(轻度)躁狂发作非常有效，且对胎儿和新生儿健康几乎没有副作用。在怀孕期间，锂的使用可能与心脏畸形的风险增加相关(锂暴露为2.1%，未暴露为1.6%)，但差异并不显著。锂暴露可能诱发Ebstein畸形，每1000例婴儿会有5-7例受影响，一般人群是每20000例约有1例。发生心脏缺陷的风险与摄入锂的时间和剂量暴露有关：妊娠前三个月风险较高，如果血清锂水平< 0.64 mEq/L且剂量< 600-900mg/天，风险较低。与一般人群相比，怀孕前三个月锂暴露似乎与较高的自然流产率有关；然而，与未接触锂的情感性障碍患者相比，流产的风险相似。

锂治疗并不忌讳母乳喂养，因为没有报道通过母乳暴露锂的婴儿出现严重不良事件。很少有研究显示母乳喂养的婴儿会出现罕见且短暂的锂毒性(例如，低张力、第一周体重下降、甲状腺和肾脏参数改变)，且这些不良事件会在停止哺乳后恢复。锂盐可在母乳喂养期间服用，但必须经常评估婴儿血清水平并进行严格的儿科监测。然而，母乳喂养的决定也应该评估与睡眠失调相关的情感性复发的风险。

在孕妇的维持治疗中必须谨慎使用。锂应优先作为单药治疗，分次剂量或缓释制剂，以避免血浆浓度峰值，并在整个妊娠期间，特别是在妊娠早期，应在最低治疗范围内。此外，可以在分娩前减少锂的剂量，以降低产后适应综合征的风险。由于妊娠期间母亲血浆容量和肾清除率的变化，建议密切监测血锂水平：血锂水平在妊娠前期下降，在妊娠中期保持稳定，在妊娠晚期升高，分娩后仍略有升高。此外，妊娠期补充叶酸(5毫克/天)可降低胎儿和新生儿不良结局的风险。

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参考文献

Fiorillo, A., Sampogna, G., Albert, U. et al. Facts and myths about the use of lithium for bipolar disorder in routine clinical practice: an expert consensus paper. Ann Gen Psychiatry22, 50 (2023). https://doi.org/10.1186/s12991-023-00481-y

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