Nature子刊：钟清/张晶/王友军团队揭示线粒体相关内质网调控铁死亡的机制

撰文丨王聪

编辑丨王多鱼

排版丨水成文

众所周知，多细胞生物在发育过程中，存在着多种预定的、受到精确控制的细胞程序性死亡，例如细胞凋亡（Apoptosis）、程序性坏死（Necroptosis）、细胞焦亡（Pyroptosis），以及铁死亡（Ferroptosis）等。

铁死亡是2012年由哥伦比亚大学Brent Stockwell实验室发现的一种铁依赖的氧化性细胞死亡方式， 不稳定铁和含有多不饱和脂肪酸（PUFA）的脂质是铁死亡的两个关键因素。 许多调控铁稳态和脂质合成的过程都与铁死亡密切相关。 然而，目前尚不清楚除了铁稳态和脂质合成之外的生物过程是否与铁死亡相关。

2024年1月11日， 上海交通大学医学院钟清研究员、张晶研究员与北京师范大学王友军教授等 在Nature Chemical Biology期刊发表类题为：CGI1746 targets σ1R to modulate ferroptosis through mitochondria-associated membranes 的研究论文。

该研究发现了线粒体相关内质网膜（MAM）通过内质网（ER）和线粒体之间的细胞器通讯在铁死亡中发挥关键作用，MAM通过 通过钙离子转运和脂质重塑来调控铁死亡发生。

铁死亡是一种铁依赖性细胞死亡形式，由过氧化脂质的过度积累引起，可能在癌症、神经退行和器官功能障碍中起病理作用。细胞中也有着抵抗铁死亡的途径，主要是GPX4和FSP1，前者通过谷胱甘肽（GSH）特异性催化过氧化脂质来抑制铁死亡的发生，后者通过产生辅酶Q10（CoQ）的抗氧化形式促进对铁死亡的抵抗 。

线粒体相关内质网膜（MAM）是内质网（ER） 和线粒体之间的接触位点，已成为参与大量细胞过程的中心枢纽，例如钙信号、脂质转移和细胞死亡。 MAM的核心是一个由ER上的肌醇-1,4,5-三磷酸腺苷受体 （IP 3 R） 形成的保守多蛋白复合物，它与线粒体伴侣葡萄糖调节蛋白75 （GRP75） 的胞质部分和外线粒体膜 （OMM） 上的电压依赖性阴离子通道1 （VDAC1） 相互作用，它起着锚定作用，但也允许Ca 2+ 转移和促进内质网和线粒体这两个细胞器之间的磷脂交换 。 最近的一些研究在对线粒体和铁死亡的理解方面取得了新进展。例如，二氢乳清酸脱氢酶 （DHODH） 与线粒体靶向的GPX4一起被发现是线粒体脂质过氧化的守门员 。 然而，MAM在铁死亡中的作用一直难以确定。

在这项研究中，研究团队通过对激酶抑制剂库的筛选，发现了一个名为CGI1746的小分子，它可以有效地阻止铁死亡。

进一步的研究表明，CGI1746通过作用于sigma-1受体 （σ1R） 来抑制铁死亡， σ 1 R是一种主要位于线粒体相关内质网膜（MAM） 的伴侣蛋白。而抑制σ 1 R可以保护小鼠免受化疗药物顺铂诱导的急性肾损伤（其标志是铁死亡）。

从机制上来讲，CGI1746治疗，或对MAM相关基因的化学和遗传学抑制，导致了内质网到线粒体的Ca 2+ 和脂质转运障碍，从而显著阻断铁死亡和脂质过氧化。

因此，该研究提出了线粒体相关内质网膜（MAM） 通过内质网（ER）和线粒体之间的细胞器通讯在铁死亡中发挥关键作用 ，提供了对MAM功能的新认识，并表明了靶向MAM可能在需要阻断铁死亡的疾病中具有治疗价值。

论文链接：

https://www.nature.com/articles/s41589-023-01512-1