干细胞最被忽视的神奇特性：低免疫原性

干细胞疗法在危重疾病诊疗中发挥的作用日益显著。

作为一类具有自我复制能力（self-renewing）和多向分化潜能的特殊细胞，干细胞（stemcell）可根据需要分化为各类功能细胞，它是构成人体组织器官的祖细胞，在骨髓、外周血、脂肪、牙齿、胎盘、脐带中广泛存在。

通过干细胞不断复制分化的过程，我们可以将其定向导入到病灶部位，在其分泌的生长因子和外泌体作用下降低炎症水平，更替凋亡的细胞，实现组织器官的再生。此外，对于低、中危急性髓系白血病这一类在过去被视为不治之症的血液系统疾病，干细胞移植（HSCT）是唯一能实现根治的治疗方案。

不过，干细胞移植所面对的问题也客观存在，其中不容忽视的一点就是免疫原性（immunogenicity）。

免疫原性是指能引起免疫应答的性能，即抗原（antigen，Ag）能刺激特定的免疫细胞，使免疫细胞活化、增殖和分化，最终产生免疫效应物质抗体和致敏淋巴细胞的特性。

我们知道，外来分子需要经过人体B/T淋巴细胞上免疫球蛋白的特异性识别，这套独特的辨识机制帮我们定点清除了绝大多数入侵的病毒细菌，不遗余力地维护着健康长城。然而移植的干细胞同样是在外力干预下闯入人体，它是否也会被免疫系统拒之门外呢？

幸运的是，干细胞有着出色的低免疫原性（low-immunogenicity），甚至是免疫豁免（immuneprivilege）。其原因就在于与此同时，医疗机构在进行干细胞移植之前，一定要进行严苛的HLA配型，这一步是为了方便控制与降低免疫应答反应。

免疫原性的高低取决于若干指标，其中一项是主要组织相容性复合体（MHC），MHC则以人类白细胞抗原（humanleukocyteantigen，HLA）为主，确定HLA相合就好比身份证前六位保持一致，让免疫系统认为闯入的不速之客跟自己来自同一家乡，是“自己人”。

此外，在干细胞大家族中，间充质干细胞（MSCs）表现出较低的免疫原性，并且MSCs还影响了抗原递呈细胞的成熟、活化和递呈，避免其诱发T细胞和B细胞发生免疫应答。

MSCs对免疫系统的调控还体现为：

• 产生TGF-b1、HGF、IDO（吲哚胺2,3-二氧化酶）、PGE2、IL-6等可溶性因子，抑制T细胞增殖；
• 影响调节性T细胞表达，抑制过激免疫应答；
• 抑制自然杀伤细胞（NK细胞）的活性；
• 抑制B细胞的有丝分裂，减少抗体产生。

种种作用途径都明白无误地降低了抗原活性，有利于干细胞移植成功率。

干细胞的低免疫原性究竟有多重要？中国人民解放军陆军总医院附属八一脑科医院的医疗团队曾针对小鼠胚胎干细胞（ESCs）、诱导多能干细胞（iPCSs）和诱导神经干细胞（iNSCs）移植至成年B6小鼠大脑运动皮层的免疫原性进行实验研究，发现神经干细胞（NSCs）的增殖分化能力稍低，在体内成瘤风险更小，这一实验结果与NSCs的低表达主要组织相容性复合物关联密切，选择低免疫原性的干细胞种类进行移植可避免肿瘤物引发颅内压增高和脑组织破坏。

而在人类病例的临床实践上，也有类似例证。

早产儿的支气管肺发育不良（BPD）一向是临床亟待解决的重大难题，根据美国医疗数据可知，胎龄在22-29周的极早产儿中BPD发病率更是高达50%，肺泡简单化、肺血管发育迟缓、肺纤维化、肺不张等慢性病变可延续至成年期，造成终身痛苦。

干细胞是治疗早产儿BPD的方案之一，其可抑制炎症水平、降低肺纤维化和抗氧化应急损伤。在选择干细胞种类时，研究人员发现人羊膜上皮干细胞（hAESCs）的低免疫原性更加突出，其通过提高β-catenin、BMP4、LEF和NFATC1基因表达促进细胞再生，hAECSs在BPD新生小鼠病理模型中同样显示出降低白细胞介素-1β、α干扰素和单核细胞趋化蛋白-1水平的功效，能改善小鼠肺损伤，预防肺动脉高压。

因此，选择干细胞移植在治疗各类疾病时具有低免疫原性优势，并且，干细胞疗法的可塑性、供体易获取性、低致瘤性、无医学伦理风险也是人们未来推广干细胞疗法的有利因素。

随着对干细胞研究的进一步深入，选择干细胞具体种类、给药途径、给药时机及剂量、联合方式和作用机制可得到更细致阐明。

参考文献：

[1]张坤.低免疫原性表皮干细胞的构建及其在皮肤创面移植的初步研究[D].锦州医科大学,2022.DOI:10.27812/d.cnki.glnyx.2022.000242

[2]袁冰,颜凯.人羊膜上皮干细胞治疗早产儿支气管肺发育不良的研究现状[J].中华妇幼临床医学杂志(电子版),2022,18(06):640-644.

[3]石磊.基于基因编辑构建表达β2m-HLA-G融合蛋白的低免疫原性人胚胎干细胞[D].浙江大学,2020.DOI:10.27461/d.cnki.gzjdx.2020.004141

[4]https://baijiahao.baidu.com/s?id=1643279785340744062&wfr=spider&for=pc

[5]王雯娟,龚莎,马乐等.供者干细胞淋巴细胞亚群检测对异基因造血干细胞移植后免疫排斥反应及免疫重建的临床意义[J].临床血液学杂志,2023,36(03):170-174.DOI:10.13201/j.issn.1004-2806.2023.03.006

*内容为【干细胞精研社】原创，转载请注明来源

图片来源于网络，侵删