恒瑞医药“双艾”组合联合治疗晚期肺腺癌研究登上《柳叶刀》子刊

近日，由湖南省肿瘤医院邬麟教授牵头开展的“卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼及白蛋白紫杉醇治疗晚期肺腺癌的前瞻性、多中心、单臂Ⅱ期临床研究(CAPAP-lung)”结果正式发表于《柳叶刀》子刊《eClinicalMedicine》(IF=15.1)1。研究结果显示，卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼（“双艾”组合）及白蛋白紫杉醇一线治疗表皮生长因子受体(EGFR)或间变性淋巴瘤激酶(ALK)突变阴性的晚期肺腺癌展现出具有临床意义的抗肿瘤活性和可控的安全性，且血液学毒性较小。本研究是首个晚期非小细胞肺癌(NSCLC)使用无铂类化疗联合免疫制剂及抗血管药物治疗的探索，有望为EGFR/ALK突变阴性晚期肺腺癌的一线治疗提供新选择。

CAPAP-lung研究发表于eClinicalMedicine

研究背景

肺癌仍然是全球癌症相关死亡的主要原因，2020年估计有180万人死亡2。约85%的肺癌为非小细胞肺癌（NSCLC），其中肺腺癌是最常见的亚型之一，占所有肺癌的近40%3。对于驱动基因阴性NSCLC，免疫联合含铂双药化疗已成为一线治疗的标准治疗方案4。但是在既往研究报道中，以铂类为基础的化疗相比于无铂化疗，有着更高的恶心、呕吐和血液学毒性5。铂类药物(顺铂和卡铂)可通过上调肿瘤组织中PD-L1的表达发挥负性免疫调节作用6。此外，体外研究表明铂类药物会减弱而不是增强培美曲塞或紫杉醇的免疫调节作用7。因此，在免疫治疗时代，药物组合在治疗效果和安全性之间找到更好的平衡至关重要。

临床前和临床研究均表明，抗血管生成治疗和免疫疗法的结合可以产生协同抗肿瘤效果8；既往研究报道卡瑞利珠单抗联合含铂双药化疗、卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼在晚期NSCLC中均表现出良好的抗肿瘤疗效和安全性9,10。本研究旨在探索白蛋白紫杉醇联合卡瑞利珠单抗和阿帕替尼作为EGFR/ALK突变阴性晚期肺腺癌患者一线治疗的有效性和安全性。

研究方法

CAPAP-lung研究是一项前瞻性、多中心、单臂Ⅱ期临床研究(NCT04459078)，研究纳入不适合手术或放疗的局部晚期、复发或转移性肺腺癌，既往未接受过全身治疗，EGFR/ALK阴性，ECOG PS评分为0-1分，接受卡瑞利珠单抗200mg Q3W、阿帕替尼250mg 每周D1-5、白紫135mg/m2 D1，D8，Q3W治疗4-6个周期后，卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼维持治疗，直至疾病进展或毒性不耐受。

主要研究终点为中位无进展生存期(PFS)，次要研究终点包括客观缓解率(ORR)，生存期(OS)、疾病控制率(DCR)、缓解持续时间(DoR)、安全性及生活质量(QOL)等。探索性研究终点为探索分析与疗效及安全性相关的潜在生物标志物。

图1.研究设计

研究结果

1临床疗效及安全性

2020年8月26日至2022年5月20日，共纳入64例患者，其中7例(10.9%)的患者基线存在脑转移，21例(32.8%)患者PD-L1 TPS≥1%。中位PFS为14.3个月 (95% CI：9.9，NR)，12个月PFS率为52.2%(95% CI：37.4，65.0)；确认的ORR为64.1% (95% CI：51.1，75.7)，DCR为89.1% (95% CI：78.8，95.5)，中位DoR为12.7个月(95% CI：10.3，16.3)；中位OS尚未达到，12个月OS率为88.2%(95% CI：76.8，94.2)。研究期间，整体安全性可控。

图2.瀑布图(根据RECIST v1.1标准，靶病灶与基线相比的最佳百分比变化)

图3. PFS(A)和OS(B)的Kaplan-Meier曲线

2生活质量评估

从总体健康状况和五个功能量表来看，患者的QOL在14个治疗周期的任何时间点都没有临床意义的变化。通过14个周期的治疗，可观察到周围神经病变症状严重程度有临床意义上改善。此外，脱发的严重程度得到改善，特别是在早期治疗周期(2至4个周期)。

图4. 健康相关生活质量评分较基线的平均变化

3生物标志物分析

PD-L1的表达状态与疗效(PFS、ORR、OS)无显著相关性。另外，对基线时采集的51例患者的血液样本进行92种蛋白的血浆生物标志物分析，多因素Cox比例风险回归模型(Cox proportional hazard model, 简称Cox回归模型)分析发现：白介素8(IL8)、C-X-C基序趋化因子10(CXCL10)、分化簇70(CD70)和白介素4(IL4)的低蛋白水平表达与PFS有相关性，需要进一步研究验证。

表1. PFS的COX回归分析

总结

这是首个无铂类化疗联合免疫治疗及抗血管药物在晚期肺腺癌一线治疗中的探索。在这项研究中，使用无铂类化疗联合免疫治疗及抗血管药物(卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼及白蛋白紫杉醇)一线治疗EGFR/ALK突变阴性的晚期肺腺癌患者，显示出具有临床意义的抗肿瘤活性和可控的安全性，有望为晚期肺腺癌患者的一线治疗提供潜在可选方案。

作为创新型国际化制药企业，恒瑞医药多年来深入践行“科技为本、为人类创造健康生活”的使命，目前，公司已在国内获批上市15款1类创新药、4款自研2类新药。目前，在抗肿瘤领域，公司共有51款创新产品在研。

未来，恒瑞医药将继续坚持“以患者为中心”的理念，重创新，强研发，力争研制出更多更好的新药，服务健康中国，惠及全球患者。

参考文献：

1. Xingxiang Pu, Gen Lin, Maoliang Xiao, et al. eClinicalMedicine, Volume 67, 2024, 102403,

2. Sung H, Ferlay J, Siegel RL, et al. Global cancer statistics 2020:GLOBOCAN estimates ofincidence and mortality worldwide for 36 cancers in 185 countries. CA Cancer J Clin. 2021;71(3):209–249. TV, Budkevich IN, Zhivotovsky B. Cell death-based treatment of lung adenocarcinoma. Cell Death Dis. 2018;9(2):117. clinical Practice guidelines in oncology (NCCN guidelines). Non–Small cell lung cancer; 2023. Version 5.

3. D’Addario G, Pintilie M, Leighl NB, Feld R, Cerny T, Shepherd FA. J Clin Oncol. 2005;23(13):2926–2936.

4. Xue Y, Gao S, Gou J, et al. Expert Opin Drug Deliv. 2021;18(2):187–203.

5. Schaer DA, Geeganage S, Amaladas N, et al Clin Cancer Res. 2019;25(23):7175–7188.

6. Hegde PS, Wallin JJ, Mancao C. 2018;52(Pt 2):117–124.

7. Zhou C, Chen G, Huang Y, et al. Lancet Respir Med. 2021;9(3):305–314.

8. Ren S, He J, Fang Y, et al. JTO Clin Res Rep. 2022;3(5): 100312.

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撰稿：中央医学

排版：马瑞璘

责编：李玉莹

(恒瑞医药)