药敏报告明明敏感，临床治疗怎么无效？

文 中山大学孙逸仙纪念医院 谢晓英

为什么明明敏感，临床治疗却无效？

今天讨论一个感染会诊最常被问到的问题之一：

“明明微生物室发的细菌鉴定药敏报告显示这个药是敏感的，为什么我用了还是无效呢？”

——是啊，为什么呢？怎么办呢？

如果把抗生素在体内打细菌比作一场战争，这场战争没打赢，必定有它的原因。笔者总结以下几条，欢迎同道们纠正补充：

01

打错了“敌人”

目标错误。

由于标本采集不规范、实验室培养条件限制、检验人员看板“不准”等因素，导致实验室的分离株不是主要致病菌，而是定植菌、污染菌。真凶没抓住，火力再猛也白搭。患者的肝肾还白白承受了副作用。

解决方案：对于疑难病人，临床一定要跟微生物室保持密切沟通，正确留取标本，明确送检频次和时机，沟通患者情况（是否插管置管、住院时长、感染原发部位等等）；微生物室更应该是给临床电话最多的检验亚专科，标本具体来源、留取方式、患者情况，问清楚了再看板。

发错了“情报”

02

情报错误。

药敏结果错误。例如误将某些菌“天然耐药”的药物发给了临床；或未对某些药物进行“体外即使显示敏感，体内也可能治疗无效”的备注；或采用了不适合、不推荐的体外药物敏感试验方法进行药敏试验导致结果错误；或由于试剂失控导致结果不准确；或因未及时更新药物敏感折点导致药敏报告跟不上细菌耐药的变迁步伐……种种原因导致耐药错误判断为敏感，发错“情报”，必定无效。

解决方案：打铁还需自身硬。微生物室抓好基本功，规范人员培训，避免“口口相传”式带教，时刻学习、滚动复习，保持知识更新，保持职业敏感性。

03

敌人“装备升级”

细菌能从远古时代活到现在，它是有很多种策略躲避抗生素和免疫细胞的“追杀”的。

目前被人类窥知的主要有：生物被膜形成、细胞内化以及异质性耐药。

（1）生物被膜：是细菌这个单细胞生物模拟多细胞生物的生存模式，抱团形成一个对内可水平传递耐药基因，对外铜墙铁壁无坚不摧的生物被摸（biofilm），形成生物被膜态的细菌对同一种抗生素的MIC可升高成千上万倍；而我们的体外药敏试验是用浮游菌做的，取得的结果也是针对浮游态细菌的数据，对于体内生物被膜态的细菌没有参考价值。

（2）细胞内化：细菌另一种“升级”策略是由细胞外感染转为细胞内感染，称为“细胞内化”。一旦内化，人体的细胞就变成了它的保护伞，不仅给寄居在内的细菌“包吃包住”，还保护它免受作用于细胞外的抗生素的追杀，还能瞒天过海带着它来个人体漫游，造成感染播散。这种情况下，一般的抗生素在体外再敏感，到了体内也束手无策。

金葡菌对巨噬细胞的胞内感染（笔者拍摄）

（3）异质性耐药：同一患者同一部位分离的同一种菌种进化出不同的耐药亚型，存在不同的耐药株。而体外的菌落形态完全一样，实验室人员无法判断哪株敏感哪株耐药，取了敏感株进行了体外药敏试验，导致没有抓到“变异”了的敌军。

解决方案：

对于生物被膜的MIC，实验室没有常规试验开展，通过科研手段可以进行检测，但操作繁琐，不适用于临床。治疗方面，主流认为大环内酯类可以防止生物被膜形成以及破坏部分已形成的被膜，尤其在生物被膜态铜绿假单胞菌的治疗方面，可以查到不少临床实践。但也有争议。

细胞内化尚无有效检测手段，但确实存在。有哪些抗生素是可以杀胞内细菌的呢？参考经典胞内寄生菌结核分枝杆菌。

对于异质性耐药，实验室的策略是“多挑混上”，尽可能抓到所有的亚型，但也很难避免遗漏。看到形态、颜色、光泽度等有一点点细微差异的，鉴定为同一种菌后也建议混上药敏。

04

“战场”不利于我方作战

药物本身的性质、机体的病理生理状态、微生物三者之间会相互作用。患者的状态就是整个战场，基础疾病不改善，药物的代谢、分布均会受到影响，如果药物无法达到作用部位，无法达到有效的杀菌浓度，即便在体外作用再强，在体内也无法发挥作用。

解决方案：改善患者基础状况，根据不同抗生素的组织分布、药代药动特点进行使用，不能仅仅以“MIC”论英雄。

没端掉“敌军老巢”

05

原发感染灶的清除对于感染性疾病的清除至关重要，尤其外科感染。如果感染灶未找到或未彻底清除，源源不断地输送新鲜敌军。而且你的药不变，它的“新兵”是会在抗生素压力下诱导耐药的，消耗战不好打，病人也等不了。

解决方案：寻找原发病灶，该清创清创，该拔管拔管，尽可能清除原发病灶。

06

正确使用手中“武器”

用药方案不合适。药敏报告中的敏感、中介、耐药都是建立在特定给药方案的基础上。如果给药方案不适宜，报告为敏感的药物依然可能无效。

解决方案：会诊时记得叫感染药师哦~

其实在真菌药敏试验与体内疗效的博弈当中，也一直有一个“90-60原则”：即真菌药敏试验提示敏感的抗真菌药物，90%情况下使用该药物治疗有效；药敏试验提示耐药，仍有60%治疗反应良好。这除了跟体外药敏试验条件局限、耐药株少见、缺少理想的动物模型等理论因素相关之外，上述的因素也是主要原因。

所以要打好这一仗，认准敌人、侦察兵及时发出正确情报、端掉敌军老巢、提升作战条件、正确使用武器，同时对于细菌的诸多“未解之谜”保持好奇、深入探究、实现突破，共同解决这一个临床“小”问题。

诸君共勉。

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