中科大团队揭示导致暴饮暴食的「幕后元凶」｜专访熊伟

日常生活中，很多人往往会通过吃美食来缓解精神压力，而这种借助“吃”来放松神经的行为有可能会助长过度进食障碍。

所谓过度进食障碍（ODs），比如暴饮暴食症，其实是属于一类神经系统疾病，ODs 患者通常表现出对于食物的过度渴求并不受控制经常大量进食，短时间内摄入大量高热量食物易诱发其他严重慢性健康疾病。

先前研究表明，精神压力和节食经历是导致 ODs 发生发展的主要诱因，并且 ODs 还与“肠-脑轴”功能改变存在关联，然而其具体的神经代谢环路及机制尚不明确。

近期，中国科学技术大学熊伟教授团队联合上海精神卫生中心陈珏教授与安徽医科大学李敏副教授，基于 ODs 模型小鼠研究发现压力联合节食史能够改变肠道微环境影响“肠-脑轴”进而导致出现暴饮暴食行为，并揭示了“微生物-肠-脑轴”环路对于机体能量平衡的调控作用，为今后 ODs 的干预治疗提供了新策略。目前，这项研究已经以“Microbiota-gut-brain axis drives overeating disorders”为题发表在Cell Metabolism上。

（来源：Cell Metabolism）

近日，生辉联系到该论文最后通讯作者、中国科学技术大学熊伟教授，访谈中他围绕开展此次研究的初衷、带来的启示意义、未来的研究规划以及课题组先前研究成果等多个方面进行了分享解读。

熊伟博士毕业于北京大学，随后赴美国国立卫生研究院（NIH）从事博士后研究工作。2013 年，他回国并进入中国科学技术大学。现在，他是中国科学技术大学生命科学学院副院长、教授、博士生导师，兼任中国科学院脑科学与脑疾病重点实验室副主任、新型生命医学成像与智能处理安徽省重点实验室主任。

截至目前，他以通讯作者在Cell、Cell Metabolism、Nature Methods、Nature Metabolism、Nature Communications、Science Advances、PNAS、Science Bulletin等国内外高水平期刊发表论文 50 余篇，获得发明专利 5 项，曾主持科技部“十三五”重点研发计划（首席科学家）、基金委重点项目等 10余项国家级科研项目，获国家“杰出青年科学基金”、国家海外高层次人才计划青年项目，入选科技部“中青年科技创新领军人才”等。

▲图｜中国科学技术大学生命科学学院副院长熊伟教授（来源：受访者）

解析出过度进食障碍的神经环路机制

在生活压力逐渐增加的当今社会，进食障碍慢慢成为影响人类生活的疾病，其症状主要表现为不受控的过度饮食或不均衡的饮食偏好。“虽然这不会立刻显现出致命伤害，但不平衡的进食习惯却能诱发肥胖、糖尿病以及心血管疾病等重大健康问题。所以，进食障碍就像是躲在利刃之后的手，其更具威胁但却常常被忽视，它这种‘狡猾’的特征吸引我们对其进行深入探索。”熊伟介绍道。

▲图｜微生物-肠-脑轴介导的过度进食障碍机制示意（来源：Cell Metabolism）

在这项研究中，他们首先构建出 ODs 模型小鼠。由于 ODs 的发生发展与肠道微生物和中枢神经系统相关，所以他们分别针对 ODs 模型小鼠的肠道系统和神经系统两个方面进行探索。

围绕肠道系统，他们研究发现，将健康小鼠肠道微生物定殖到 ODs 小鼠肠道中能够有效缓解暴饮暴食症状，反之，将 ODs 小鼠肠道微生物定殖到健康小鼠肠道中却没有复现过度进食行为，而在清除了肠道中的绝大多数微生物之后健康小鼠却表现出暴饮暴食行为。

随后，他们通过 16S rDNA 测序技术和代谢组学分析发现，ODs 小鼠肠道中乳酸菌属和瘤胃菌属微生物丰度显著减少，其代谢产物犬尿酸的合成水平也明显下降。“这些结果表明，肠道微生物在小鼠进食调控中发挥重要作用，而特定微生物及其代谢物的减少是导致 ODs 的重要因素。”他指出。

围绕神经系统，他们结合光遗传/化学遗传操控以及体内钙成像等技术手段筛选到一个关键核团：丘脑室旁核（PVT），当该核团被激活时，小鼠表现出暴饮暴食行为，而被抑制时，ODs 小鼠的暴饮暴食行为得到缓解，而 ODs 小鼠丘脑室旁核被过度激活的外周机制源自肠道微生物及其代谢物的改变。

进一步分析发现，位于肠道的迷走神经末梢表达可被犬尿酸抑制的NMDA受体，犬尿酸的减少会通过去抑制效应导致“迷走神经-孤束核-丘脑室旁核”环路的过度激活，最终导致小鼠表现出暴饮暴食行为，补充犬尿酸可抑制该环路的过度激活从而缓解 ODs 小鼠暴饮暴食症状。

▲图｜肠道迷走神经-孤束核-丘脑室旁核环路的识别及其在调控饮食平衡中的作用（来源：Cell Metabolism）

探明这一机制后，他们对临床神经性贪食症（BN）患者肠道微生物及其代谢物进行分析，发现同属于瘤胃菌属的Faecalibacterium prausnitzii菌的丰度远低于其在健康人群肠道中的水平，同时 BN 患者肠道犬尿酸水平也较低，此外，将这种菌定殖到 ODs 小鼠肠道中可显著改善暴饮暴食行为。

“我们这项研究通过对微生物检测、外周-中枢神经环路鉴定和肠道代谢物分析等的多方位探究，阐明了介导 ODs 的‘微生物-肠-脑轴’机制，揭示了肠道微生物与中枢神经以及行为之间相辅相成的重要关联，为今后 ODs 相关疾病的治疗提供了理论依据。”熊伟总结道。

对于接下来的研究规划，他表示，“我们的研究提供了微生物和代谢物补充缓解 ODs 症状的双重策略。接下来，我们准备对相关的微生物进行工程菌改造，尝试细化微生物和代谢物之间的代谢关系，在肠道中解析出微生物变化导致代谢物变化的具体路径，以及代谢物作用于肠道中的特定细胞类型。”

临床应用方面，“目前益生菌的临床应用愈发广泛，而我们在此次研究中鉴定出的微生物Faecalibacterium prausnitzii是一类在人类肠道中分布广泛且在多项研究中显示出正向作用的益生菌。所以我们认为这类益生菌是很适合作为临床治疗手段的，只是它本身是一种严格厌氧的菌种，所以对其活性的保存以及定殖的有效性还需要进一步攻关。”熊伟说道。

多尺度代谢组学新技术助力神经疾病诊治

长期以来，熊伟课题组围绕神经环路与神经代谢调控等领域开展了大量研究，包括新型代谢组学技术研发、脑功能的神经代谢与环路调控、衰老与神经退行性疾病以及离子通道调控等。

此前，他和团队利用自主研发的新型单细胞质谱技术，发现了一条脑内谷氨酸生物合成的新途径，成功解析该谷氨酸合成途径在日光照射改善学习记忆中的作用机制。这项研究成果已经以“Moderate UV Exposure Enhances Learning and Memory by Promoting a Novel Glutamate Biosynthetic Pathway in the Brain”为题发表在Cell上。值得一提的是，熊伟和团队围绕这项“脑内新型谷氨酸合成通路参与学习记忆”的研究工作入选了 2018 年度“中国生命科学十大进展”。

（来源：熊伟课题组主页）

除此之外，熊伟和团队曾建立全球首个单溶酶体代谢组质谱检测技术，并首次完成了基于单个溶酶体代谢组学信息的溶酶体分型，有望实现从细胞器到细胞乃至器官开展代谢组学的全面研究，为多尺度多维度解析衰老过程中的代谢组学变化和代谢通路机制提供新工具。目前，这项研究已经发表在Nature Methods上（封面文章）。

（来源：熊伟课题组主页）

今年，熊伟课题组还开发出新型空间代谢组学成像技术，提出了一种具有创新性的基于迁移学习的神经网络模型（MOSR），可以实现低分辨率 MSI 图像的快速高分辨预测（发表于人工智能顶级刊物NatureMachineIntelligence）。

围绕神经环路方面，他和团队针对小脑运动协调、恐惧情绪调控本能防御行为以及阿片药物耐受的神经环路等也做出了详细机制解析（发表于NatureMetabolism、NatureCommunications、Scienceadvances、MolecularPsychiatry等）。

如今，肠道微生物及肠道代谢与疾病（尤其是神经系统疾病）相互关系的研究已经成为生命科学领域最热门的话题之一。“肠道菌群及代谢紊乱与一系列神经系统疾病包括自闭症、抑郁症、进食障碍、帕金森病、阿尔茨海默病等的关联也越来越清晰，通过引入多尺度代谢组学新技术解析肠道微生物与神经系统疾病的关联，并针对肠道微生物群及肠道代谢的干预方法无疑是未来治疗神经系统疾病的新思路。”熊伟说道。

“但肠道微生物组构成极为复杂，代谢物种类繁多，越复杂的疾病越可能与不止一种微生物功能失调或代谢物水平改变相关，因此未来可能需要考虑如何系统性地改善病理情况下紊乱的微生物组及代谢组。”他指出，“此外，对神经系统疾病的治疗可能不是单一的，基于肠道菌群的疗法未来可以作为新方法与其他药理免疫等手段结合，多管齐下。”他补充道。

▲图｜熊伟课题组团队成员（来源：受访者）

产业层面，熊伟表示，“从事科学研究的目标是能为产业端提供方向指导，为人类健康做出贡献。立足科学前沿研究，我们团队希望通过一系列机制研究和发现，能够寻找到相关早期诊断标志物、开发出新型治疗药物和治疗方法，围绕先前所取得的相关技术专利，我们也希望能够加速研究成果转化以造福更多患者。”他总结道。

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