江苏
导读
近日，希腊雅典大学Christoforos G. Kokotos与德国不来梅大学Boris J. Nachtsheim课题组报道了一种温和、廉价和绿色的有机催化策略，实现了吲哚和醛的Friedel-Crafts型反应。其中，NHISs（N-heterocyclic iod(az)olium salts）作为卤素键合（halogen-bonding）的催化剂，可用于吲哚骨架的双重加成。此外，一系列脂肪族与芳香族醛均可顺利转化为二芳基甲烷产物，具有良好的收率。同时，使用水作为溶剂，可缩短反应的时间。相关研究成果发表在Green Chem.上（DOI: 10.1039/D3GC03687A）。
正文
双吲哚基甲烷（BIMs）骨架广泛存在于一系列生物活性分子中（Figure 1）。目前，醛和吲哚之间的Friedel-Crafts型反应是构建此类化合物最为常见的方法（Scheme 1）。其中，大多数方法均需使用Lewis或Brønsted酸，存在高温或有毒试剂使用等弊端（Scheme 1，A）。为了开发更为环保的合成BIMs的方法，化学家们还开发了一系列通过NBS催化、丙酰胺催化、电化学促进、光化学促进等策略（Scheme 1，B-F）。近日，希腊雅典大学Christoforos G. Kokotos与德国不来梅大学Boris J. Nachtsheim课题组开发了一种利用NHISs作为催化剂，实现(杂)芳烃和醛的Friedel-Crafts型偶联反应，合成了一系列二芳基甲烷衍生物（Scheme 1，G）。
（图片来源：Green Chem.）
（图片来源：Green Chem.）
首先，作者以3-苯基丙醛1a与1H-吲哚2a作为模型底物，对反应条件进行了大量的筛选（Table 1）。筛选结果表明，当以NHISs3e作为催化剂，H2O作为溶剂，在室温下反应，可以97%的收率得到产物4a。
（图片来源：Green Chem.）
（图片来源：Green Chem.）
在获得上述最佳反应条件后，作者对羰基底物范围进行了扩展（Schemes 3）。研究表明，一系列脂肪族醛和芳香族醛，均可与吲哚（2a）顺利进行反应，可以以良好的收率得到相应的产物4a-4s。然而，在优化的条件下，苯乙酮未能有效地进行反应。
（图片来源：Green Chem.）
紧接着，作者对吲哚的底物范围进行了扩展（Scheme 4）。研究结果表明，2-甲基吲哚以及吲哚底物中的R2为甲基、苄基、异丙基、芳基、丁基、烯丙基等时，可以以良好至优异的收率得到产物4t-4z。2-位取代的吲哚，如N-甲基-2-苯基吲哚，可以以78%的收率得到产物4aa。此外，作者测试了其它的芳烃，如吡咯、噻吩、苯并噻吩、噻唑或呋喃，但只有吡咯以60%的收率得到产物4ab。
（图片来源：Green Chem.）
随后，作者对反应机理进行了研究（Figure 2）。通过1H NMR与 13C NMR研究结果表明，1.59 ppm的这种低场位移揭示了醛中羰基上的氧与碘鎓催化剂3e中的碘之间的卤键，进一步支持了醛-催化剂配合物的作用。
（图片来源：Green Chem.）
基于上述的研究以及相关文献的查阅，作者提出了一种合理的反应机理（Scheme 5）。首先，碘鎓催化剂3e可以通过卤素键增强醛化合物1的亲电性，生成配合物A。这种络合促进了吲哚的亲核加成，生成四面体中间体B。其次，中间体B与水经质子化后，生成中间体C。质子化的醇C失去一分子水后，可再生有机催化剂3e，并生成中间体D。中间体D与另一分子的吲哚底物2进行共轭加成反应，可获得目标产物4。
（图片来源：Green Chem.）
总结
希腊雅典大学Christoforos G. Kokotos与德国不来梅大学Boris J. Nachtsheim课题组报道了一种温和、廉价且绿色的有机催化策略，实现了吲哚和醛的Friedel-Crafts型反应，合成了一系列二芳基甲烷衍生物。其中，该策略以NHISs作为催化剂，具有催化剂负载量低、反应时间短、底物范围广泛、官能团兼容性良好以及收率良好等特点。机理研究表明，碘鎓催化剂与醛之间存在通过卤素键的相互作用。
论文信息：
Organocatalytic Friedel-Crafts Arylation of Aldehydes with Indoles utilizing N-Heterocyclic Iod(az)olium Salts as the Halogen-Bonding Catalyst
Eirini M. Galathri, Thomas Kuczmera, Boris J. Nachtsheim, Christoforos G. Kokotos
Green Chem. DOI: 10.1039/D3GC03687A
微信号：chembeango101
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