分子胶的发展、分子胶与PROTAC的比较

1. TPD(Targeted protein degradation)靶向蛋白降解技术

蛋白质是生命活动的承担者，蛋白的结构决定功能，蛋白的构象以及量的变化往

往会引起疾病的产生，利用小分子选择性调控蛋白功能是治疗许多疾病的根本，然而传统意义上只有少数蛋白可以通过这种机制调控，大约80%左右与疾病发生相关的蛋白由于结构中没有与功能相关的配体口袋或通过蛋白蛋白相互作用发挥功能，导致难以成药，也就是通常所说的不可成药靶蛋白。

《New Design Makes Previously Inaccessible Proteins Vulnerable to Drugs》By Bill Hathaway, YALE UNIVERSITY NEWS, illustration by Michael Helfenbein

科学家们设计利用细胞内天然存在的两大蛋白降解系统（泛素化蛋白酶体与溶酶体）来对疾病相关的蛋白进行降解，从而达到治疗疾病的效果。

其中与溶酶体相关的技术主要有靶向嵌合体系统(Lysosome targeting chimaeras, LYTACs)；自噬靶向嵌合体(Autophagy-Targeting Chimera，AUTAC)；以及自噬连接化合物(Autophagosome-tethering compound，ATTEC)等（主要适用于细胞膜蛋白以及细胞器）。

而基于泛素化蛋白酶体系统的靶向蛋白降解技术主要包含（Proteolysis-targeting chimera）)和分子胶水。今天主要给大家介绍一下分子胶水技术。

两大蛋白降解途径及区别【凯莱英药闻】

2. Molecular Glues（分子胶水）

2.1 概念

分子胶是一种诱导接近的小分子，可以对各种生物过程进行精确的时间控制，例如信号转导、转录、染色质调节以及蛋白质折叠、定位和降解【1】。作为接近的化学诱导剂，分子胶可以通过形成三元复合物促进两种蛋白质的二聚化或共定位，从而产生多种生物学和药理学功能【2】。

图源：Ciulli Laboratory

https://www.lifesci.dundee.ac.uk/groups/alessio-ciulli/news/our-review-molecular-recognition-ternary-complexes-targeted-protein-degradation-now-published

2.2 分子胶水的发展史

1991年，分子胶的概念首次被提出，环孢菌素A（cyclosporin A）和FK506以分子胶的形式发挥作用；1996年，第一个设计合成的分子胶分子FK1012使用于小鼠体内研究；2000年左右，雷帕霉素（Rapamycin）以免疫抑制剂的作用而经FDA批准上市，且后又雷帕霉素类似物陆续上市；2014年后，分子胶水降解剂兴起，且目前已有分子胶水降解剂进入临床研究。

分子胶水的发现和发展史【3】

3.分子胶水对生物学的影响

3.1 “天然胶”通过诱导接近实现各种功能

细胞外蛋白诱导细胞内相关蛋白磷酸化等翻译后修饰是一种天然的共价但可逆的分子胶(fig 3Ai)。此外一些甲基和乙酰转移酶使用类似的可逆(通过脱甲基酶和脱乙酰基酶)对接方法，从而实现在转录沉默和激活中增强其信号(fig 3Aii)。抗原肽可以充当MHC呈现蛋白和T细胞受体之间的分子胶粘合剂(fig 3Aiii)。

常见分子胶种类及发挥功能的机制【3】

3.2 非天然分子胶

有许多以天然分子为基础改造得到的分子胶（FK1012和雷帕霉素）可以通过融合方式导致细胞凋亡或生长抑制；也有通过linker连接的杂天然分子胶（dTAG系统）可导致蛋白降解；也有合成的分子胶（thalidomide 和 lenalidomide）来降解蛋白等(fig3B-D)。总体来说，分子胶已经被广泛应用【3】。

3.分子胶水与PROTAC

尽管分子胶水和PROTACs都是蛋白降解剂，但是他们有不同的作用机制以及分子结构特征。

通常来说分子胶分子量很小，理化性质便于优化。分子胶主要诱导或稳定泛素连接酶和底物蛋白之间的PPI进而导致蛋白降解，能够降解不可接近的靶蛋白，不需要在靶蛋白上有结合袋(fig 4)【4】。

而PROTAC分子主要分为三部分，一端连接靶蛋白，通过linker与E3泛素连接酶配体连接，通过招募E3泛素连接酶于靶蛋白上，泛素化靶蛋白进而将靶蛋白降解。此外，PROTAC分子由于具有linker和两个配体分子，通常来说分子量较大，不满足类药五原则，因此生物利用度较低，药代动力学性质较差。

Fig 4 分子胶和PROTAC的区别【4】

4.分子胶水发展现状

目前典型的分子胶及其作用机制，靶标以及适用症如下图(fig 5)，且分子胶由于分子量较小，成药性好，目前已经有许多处于临床研究(fig 6)。【5】

虽然分子胶分子量小，但设计难度大，目前还没有很好的药物开发策略，因此有较好的研究前景。

Fig 5 代表性分子胶及其靶标【4】

Fig 6 临床研究分子胶【5】

参考文献：

【1】Stanton, B.Z., 2018. Chemically induced proximity in biology and medicine. Science

【2】Schreiber, S.L., 2020. Unifying principles of bifunctional, proximity-inducing small molecules. Nature Chemical Biology.

【3】Stuart L.Schreiber，2021，The Rise of Molecular Glues，Cell.

【4】Dong, G., 2021. Molecular Glues for Targeted Protein Degradation: From Serendipity to Rational Discovery. Journal of Medicinal Chemistry 64.

【5】Mullard, A. 2021. Targeted protein degraders crowd into the clinic. Nature Reviews Drug Discovery.

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