山东省立医院卢志明教授：阿尔茨海默病致病机制及治疗靶点研究

阿尔茨海默病（AD）是一种常见的神经退行性疾病，主要表现为进行性认知功能障碍，已成为严重影响老年人生活质量和家庭负担的重大公共卫生问题。其发病机制尚不完全清楚，因此深入研究其发病机制寻找新的治疗靶点，对AD患者意义重大。

今天，检验君为大家分享的是山东第一医科大学附属省立医院（山东省立医院）临床医学检验部卢志明教授团队近年来关于阿尔茨海默病致病机制及治疗靶点的研究前沿。

MicroRNA改善阿尔茨海默病的机制研究

AD是老年人中最常见的神经退行性疾病，在世界范围内发病率随着年龄的增长而增加。MicroRNAs是一组长度约为22 bp的非编码小RNA，有研究表明AD患者的脑组织或血清中许多MicroRNA的下调与老年斑和神经原纤维缠结的形成有关，但具体机制尚未明了。

日前，山东第一医科大学附属省立医院（山东省立医院）临床医学检验部卢志明教授团队的一项研究表明，MicroRNA-22-3p（miR-22-3p）可通过NF-κB信号通路作用于Sox9，促进细胞凋亡，减少Aβ的沉积，从而改善AD小鼠的认知功能。该研究发表在Journal of Neuroinflammation（IF=9.3）。

通过对miR-22-3p的分子功能探究，发现miR-22-3p与许多神经肿瘤疾病及非肿瘤疾病，如帕金森病、自闭症、海马硬化相关。通过对GEO数据库数据分析，发现AD患者脑组织和血液中miR-22-3p的表达水平有所降低。

研究人员用小鼠海马神经元细胞系HT22构建AD细胞模型，发现当miR-22-3p水平增加时，凋亡细胞显著减少，而抗凋亡蛋白Bcl-2表达增加，促凋亡蛋白Bax表达减少，表明miR-22-3p对AD细胞模型的凋亡具有改善作用。随后在AD小鼠模型中探究发现，当miR-22-3p水平升高时，AD小鼠的游泳距离和逃避潜伏期显著减少，海马神经元无明显损失，Aβ沉积显著减少，小鼠的行为学趋于正常。

miR-22-3p是如何发挥作用的呢？研究人员基于海马的蛋白质组学分析以鉴定miR-22-3p的靶标，并最终确认Sox9为miR-22-3p的作用靶点。进一步分析发现，Sox9的蛋白水平降低，随后NF-κB复合物中的蛋白也减少，表明miR-22-3p可以通过海马中的NF-κB信号通路靶向Sox9来改善AD。

总之，该研证实了miR-22-3p可通过海马中的NF-κB信号通路靶向Sox9从而改善AD。该研究为AD患者症状的改善提供了新思路。

文章链接：

https://jneuroinflammation.biomedcentral.com/articles/10.1186/s12974-022-02548-1#Sec29

拉米夫定改善小鼠的认知功能衰退

由于全球人口向老年化的转变，神经退行性疾病，如阿尔茨海默氏病（AD）和帕金森氏病患者正在不断增加。逆转录酶抑制剂如拉米夫定（3TC）在抗衰老中发挥着重要作用，但其对衰老引起的神经退行性疾病的作用目前尚不清楚。

日前，山东第一医科大学附属省立医院（山东省立医院）临床医学检验部卢志明教授团队的一项研究首次证明了3TC可通过逆转大脑的衰老来改善小鼠的认知功能，为3TC治疗神经退行性疾病的潜力提供了有力证据。该研究发表在Journal of Cellular and Molecular Medicine（IF=5.3）。

该研究选择快速老化小鼠（SAMP8）为研究对象。通过灌胃形式持续4周对SAMP8小鼠灌注100 mg/kg的3TC。结果发现，3TC处理组的小鼠衰老评分相对降低，Morris水迷宫测试发现，3TC组小鼠的逃避潜伏期显著缩短。

为了进一步研究3TC改善SAMP8小鼠衰老状态的分子机制，研究人员采用qPCR和组织染色方法研究了小鼠的海马和大脑皮层组织，同时应用网络药理学分析探究了3TC的潜在靶点。结果显示，SAMP8小鼠海马和大脑皮层中与长间隔元素-1、1型干扰素应答、衰老相关分泌表型和阿尔茨海默病相关基因的mRNA水平因衰老而增加，但这种增加的趋势均被3TC进行了逆转。

组织学研究结果表明，3TC减少了海马神经元的死亡，网络药理学分析结果表明，3TC可能通过多种途径发挥作用，包括雌激素信号传导、PI3K/Akt和神经活性配体-受体相互作用信号传导等途径。

总之，该研究首次证明3TC通过逆转大脑衰老来改善SAMP8小鼠的认知功能，为使用逆转录酶抑制剂作为神经退行性疾病的潜在治疗方法提供了实验依据。

文章链接：

https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/jcmm.16811

小胶质细胞相关神经炎症在阿尔茨海默病中的作用

神经炎症是中枢神经系统中由胶质细胞激活的免疫应答，通常在神经损伤、感染和毒素等刺激下或在自身免疫作用下出现。近来研究发现，神经炎症已经成为AD中继Aβ沉积和神经原纤维缠结后的第三大病理特征，炎症反应在AD发生和发展过程中起到了关键作用。

日前，山东第一医科大学附属省立医院（山东省立医院）临床医学检验部卢志明教授团队发表的一篇综述详细阐述了小胶质细胞介导的神经炎症对AD的影响。该文发表在Frontiers in Immunology（IF=7.3）。

神经炎症是AD的发病机制，研究表明共有40多个基因被确认为是迟发性AD（LOAD）相关的靶基因，其中许多相关基因集中在神经胶质细胞中，因此，小胶质细胞已成为AD研究重点。该文重点总结了小胶质细胞介导的神经炎症对AD的影响，包括神经炎症、小胶质细胞表型及其与AD病理的相互关系，展示了神经炎症和小胶质细胞作为AD诊断和治疗策略的重要前景。

文章指出，针对小胶质细胞进行干预治疗或可对抗因小胶质细胞过度活化而加剧的神经炎症，是一种潜在的AD治疗策略。因此明确小胶质细胞在AD发展过程中的作用后，或可通过以下方法进行干预和治疗AD：一是在疾病前期抑制小胶质细胞启动；二是限制小胶质细胞的促炎反应；三是调节小胶质细胞的表型并将其转化为抗炎表型。

小胶质细胞作为AD发展和进展的诊断标志物具有巨大潜力。小胶质细胞活化抑制和相关促炎介质是AD诊断和治疗的靶点。但由于小胶质细胞具有不同表型和功能，因此进一步探索AD初始阶段检测到的小胶质细胞激活的原因至关重要，针对AD早期小胶质细胞促炎表型的干预措施可能是治疗AD的一种潜在有效策略。

文章链接：

https://www.frontiersin.org/articles/10.3389/fimmu.2023.1117172/full

细胞焦亡在阿尔茨海默病中的作用

细胞焦亡是一种近几年发现的一种细胞程序性死亡方式，表现为细胞不断胀大直至细胞膜破裂，导致细胞内容物的释放进而激活强烈的炎症反应。一些学者认为细胞焦亡与AD之间存在着密切的关系，但缺乏相关研究证实。

近日，山东第一医科大学附属省立医院（山东省立医院）临床医学检验部卢志明教授团队的一项研究表明，AD患者与正常对照组细胞焦亡相关基因BAX、IL18和CYCS存在显著差异，表明细胞焦亡在AD进程中起到重要作用。该研究发表在BMC Medical Genomics（IF=2.7）。

该研究从基因表达综合数据库（GEO）中检索到AD的微阵列数据，使用R软件包进行基因差异表达分析，以鉴定差异表达基因（DEG）。基于GO分析和KEGG分析对DEG进行了富集分析，以确定具有显著差异的代谢途径。应用基因集富集分析（GSEA）确定重要途径。蛋白质-蛋白质相互作用（PPI）网络鉴定hub基因。基于HT22细胞进行qRT-PCR分析，以验证基于微阵列分析的发现。

研究人员将AD患者海马中的4个微阵列数据集合并到GEO数据库中，得到了一个新的数据集。差异基因表达分析产生了总共20个DEG，其中14个上调，6个下调。GO分析揭示了一组具有显著差异的基因，例如细胞质囊泡膜、囊泡膜和单核细胞趋化性。KEGG分析检测到具有显著差异的代谢途径，如类风湿性关节炎、流体剪切应力和动脉粥样硬化。微阵列数据的基因集富集分析结果显示，基因集ALZHEIMER_DISEASE和基因集PYROPOSIS均上调。PPI网络显示细胞焦亡相关基因分为两组。在Aβ诱导的HT22细胞模型中，BAX、IL18和CYCS三个基因表现出显著差异。基因表达相关性热图揭示了细胞焦亡基因与AD相关基因之间的强相关性。

总之，该研究表明细胞焦亡在AD进程中发挥着重要作用，这些显著差异表达的基因或可成为AD患者诊断和治疗的潜在靶点。

文章链接：

https://bmcmedgenomics.biomedcentral.com/articles/10.1186/s12920-023-01479-x#Sec18

专家简介

卢志明 教授

医学博士，二级教授，博士研究生导师，博士后合作导师。山东省立医院临床医学检验部主任，山东省临床检验中心主任。

主要社会兼职：山东省有突出贡献的中青年专家；山东省医学会检验学分会主任委员；中华医学会检验分会委员；中国中西医学会临床检验专委会副主任委员；中国医学装备协会基因检测分会副会长；中国医院协会检验管理专业委员会常务委员；山东省临床检验专家委员会主任委员；山东免疫学会临床免疫专业委员会主任委员；山东省医师协会、山东省医院协会、山东省健康管理协会、山东省中西医结合学会的检验专业委员会副主任委员等。

科研论文：主持国家级课题4项、省级课题5项，获批科研经费1000余万元；以第一作者或通讯作者发表SCI论文三十余篇，国内核心期刊五十余篇；以第一完成人获得山东省科技进步二等奖、山东医学科技奖二等奖、山东医学科技奖三等奖等科技奖励。

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编辑：唐强虎 审校：方琪