细菌代谢物上调HLA-I促进肿瘤治疗敏感性

撰文 | 雪月

微生物与肿瘤之间的关系已经有大量的研究。这些研究发现微生物在恶性疾病中发挥重要作用。但是微生物与肿瘤之间关系及其复杂。最近的研究表明微生物不仅对疾病发生产生影响，在临床治疗方面也发挥作用。黑色素治疗最引人注目的免疫检查点阻断疗法中，将治疗敏感患者的粪便微生物移植入无应答患者体内，能够提高对治疗的敏感性。有研究发现微生物可以通过IL-12提高免疫检查点阻断治疗效果。但是微生物如何发挥作用，其中的机制仍然未知。

2023年9月21日，来自意大利Humanitas 大学的Maria Rescigno团队在Cancer Cell上发表题为Sensitizing cancer cells to immune checkpoint inhibitors by microbiota-mediated upregulation of HLA class I的文章。本文发现了细菌代谢产物鞘氨醇能够上调肿瘤细胞HLA-I分子表达，抑制肿瘤生长，促进肿瘤特异性CD8+T细胞反应。

肿瘤细胞下调HLA-I类分子的表达是一种免疫逃逸机制。作者想要探究细菌代谢物是否能够影响肿瘤细胞HLA-I类分子的表达。细菌在发酵过程中释放的代谢物又被称为后生元（postbiotics），是肠道微生物和免疫细胞相互作用的主要途径之一。作者提取了两种细菌（B. longum 和 A. muciniphila）的后生元。已经有报道发现这两种细菌在免疫检查点阻断治疗敏感的患者体内明显富集。还有此前该课题组鉴定出的一种细菌L. paracasei的后生元。作者用两种细胞系乳腺癌SK-BR-3 和骨髓瘤细胞系 K562进行检测。对比发现该课题组先前鉴定的细菌的代谢物能够显著提高HLA-I类分子的表达，因此作者重点关注了这种细菌代谢物。作者总共检测了14种细胞系，其中细菌代谢物能够上调10种细胞系HLA-I的表达。检测免疫细胞发现细菌代谢物并不能影响T 细胞和单核细胞上HLA-I的表达。

进一步研究发现后生元处理后的肿瘤细胞可以增强肿瘤抗原特异性CD8+T细胞反应。当将后生元与免疫检查点阻断联合治疗发现，后生元可以影响肿瘤生长并且上调肿瘤MHC-I表达。关于机制研究，作者发现固有炎症反应可以驱动后生元诱导的HLA-I的表达。作者还验证了后生元诱导HLA-I上调不是因为后生元中磷脂壁酸的污染。检测具体诱导的分子，作者发现是代谢物中的鞘氨醇可以上调HLA-I分子表达。作者发现MHC-I的反式激活因子NLRC5在后生元处理后明显上调。而NLRC5的上调是由鞘氨醇通过TLR2介导，MYD88-NF-kB信号响应驱动。

本文发现了能够上调肿瘤细胞HLA-I类分子的细菌类型以及细菌代谢产物，并且阐明了上调HLA-I分子表达的信号通路。后生元可以显著抑制肿瘤生长，促进肿瘤特异性CD8+T细胞反应性。鉴于后生元使用安全，无毒性，是用于临床转化的极具潜力的治疗方法。

https://doi.org/10.1016/j.ccell.2023.08.014

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