突破边界：MSKCC科研团队攻克肺癌和前列腺癌神经内分泌转化难题

撰文 | 染色体

接受酪氨酸激酶抑制剂（tyrosine kinase inhibitors，TKIs）治疗的转移性表皮生长因子受体（EGFR）突变肺腺癌（LUAD）中，高达14%的肺腺癌会发生类似小细胞肺癌（SCLC）的神经内分泌（neuroendocrine，NE）转化【1】。这个比例在恩杂鲁胺（enzalutamide）治疗的转移性雄激素受体（androgen receptor，AR）依赖前列腺腺癌（PRADs）中超过20%【2】。通常，发生NE转化的小细胞肺癌进展迅速且难以治疗，导致预后与原发性SCLC相似甚至更差【3】。NE转化是谱系可塑性的一种表现，与表观遗传重编程有关，并且可能通过暴露于强效靶向治疗而被促进或选择【4】。虽然已知TP53和RB1两种肿瘤抑制基因同时突变失活是NE转化的先决条件，但人们对驱动转化的分子机制知之甚少【5】。即使可以鉴定出易发生NE转化的高风险腺癌患者，却缺乏有效遏制谱系可塑性和预防NE转化的治疗方法。

2023年8月2日，来自美国纪念斯隆-凯特琳癌症中心的Charles M. Rudin和Alvaro Quintanal-Villalonga，在Science Translational Medicine期刊发表了题为Exportin 1 inhibition prevents neuroendocrine transformation through SOX2 down-regulation in lung and prostate cancers（Exportin 1抑制可通过下调SOX2预防肺癌和前列腺癌的神经内分泌转化）的文章。研究人员证明核转运蛋白Exportin 1是一个潜在的治疗靶点，对它的抑制可以预防肺腺癌和前列腺腺癌的NE转化，限制侵袭性肿瘤的形成，并增强标准化疗对转化后神经内分泌肿瘤的疗效。这一发现为这类肿瘤提供了新的治疗策略，尤其对已有治疗选择有限且效果不佳的患者具有重要意义。

肺癌是全球发病率和死亡率最高的恶性肿瘤之一，前列腺癌位居全球男性恶性肿瘤发病第二位。肺癌主要包括小细胞肺癌（SCLC）和非小细胞肺癌（NSCLC），其中大多数为NSCLC，包括腺癌、鳞癌和大细胞肺癌。随着分子生物学的发展，分子靶向抗肿瘤药物通过其特异性和靶向性，在肺癌治疗中取得了良好效果。其中，靶向EGFR的抑制剂（TKIs）在NSCLC治疗中疗效显著。然而，大多数患者在一年左右的药物治疗后会出现疾病进展和耐药，其耐药机制尚不完全清楚。最近，人们认识到肺腺癌（LUAD）向SCLC转化可能是耐药机制之一。同样也有研究发现前列腺癌的腺向神经内分泌谱系转变也是靶向治疗耐药的一种机制。这种转化现象被称为谱系可塑性，也称为转分化或谱系转换，是细胞获取另一细胞谱系表型特征的过程。

核输出蛋白1（Exportin 1，XPO1）作为细胞中关键的核质转运蛋白，是调控细胞核与细胞质之间蛋白质和RNA输出的重要蛋白。Exportin 1在维持细胞内稳态方面起着至关重要的作用，并在多种实体肿瘤和血液恶性肿瘤的发展中扮演重要角色。Exportin 1的异常表达与多种传统治疗方法（如化疗和靶向治疗）的耐药性相关，因此被认为是新型癌症治疗中具有潜力的靶点。近年来，已经开发了一些选择性的Exportin 1抑制剂，其中包括经过临床验证的selinexor。临床试验数据证实，selinexor可以用作多发性骨髓瘤（MM）的五线治疗（与地塞米松联合使用），并可作为单药治疗复发和/或难治性弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）。另外，有研究表明，由Exportin 1（XPO1）基因编码的Exportin 1是SCLC的潜在治疗靶点【6】。SCLC中Exportin 1的表达水平比其他类型肿瘤更高，抑制Exportin可以增强非转化SCLC对化疗药物的敏感性。基于这些发现，研究人员假设靶向Exportin 1可能是阻断肿瘤NE转化的有效策略。

Exportin 1表达与NE转化

为了探究XPO1在肺癌和前列腺癌NE转化中的潜在作用，研究人员首先对已发表的NE转化肿瘤临床样本的转录组数据进行评估。这些临床样本根据转化情况被分为四类，分别是从未转化的LUAD（LUAD）；转化前的LUADs（T-LUAD）；转化后的SCLCs（T-SCLC）；以及原发SCLCs（SCLC）。研究表明，XPO1在NE转化早期阶段上调，并且其mRNA和蛋白表达量在NE转化过程中增加。通过对临床样本和来自患者的异种移植瘤分析，发现NE转化的肺癌（T-LUAD，T-SCLC）和前列腺癌（NEPC）样本中XPO1表达显著增加，而未发生NE转化的对照样本中XPO1表达较低（图1）。这些发现支持XPO1在促进NE转化中的作用。

图1. NE转化导致肺癌和前列腺癌中的Exportin 1上调。

Exportin 1抑制剂与化疗联合治疗

作者先前的研究表明，Exportin 1的抑制通过阻止化疗暴露诱导的AKT/mTOR信号通路激活，使原发SCLC的PDX肿瘤对一线和二线化疗药物更加敏感。有关原发SCLC和T-SCLC之间的差异研究表明T-SCLC保留了其先前LUAD状态的一些分子特征。顺铂作为原发SCLC、T-SCLC和NEPC一线治疗的关键成分，研究人员希望确认selinexor是否具有促使T-SCLC和NEPC对顺铂敏感的能力。研究结果表明，selinexor与顺铂联合使用可以协同抑制T-SCLC和NEPC的生长，而且在临床前模型中也得到验证。研究还发现NE转化模型中，肿瘤经顺铂治疗后AKT信号通路会过度激活，而selinexor可以抑制这种激活。因此，作者的工作扩展了selinexor在联合治疗中的潜在应用，不仅可以治疗原发SCLC，还适用于T-SCLC和NEPC的治疗（图2）。

图2. Exportin 1抑制剂selinexor与其他化疗药物的联合治疗。

NE转化的分子机制

NE转化的标志之一是通过基因组改变或蛋白下调导致TP53和RB1的功能失活。这两种肿瘤抑制因子的失活通常发生在转化过程的早期，有可能是肿瘤发生组织学转化的必要条件。因此，研究人员希望探究TP53/RB1功能缺失与Exportin 1表达增加之间的关联。实验结果显示，TP53和/或RB1基因失活都会导致Exportin 1的表达增加，且两个基因双重失活情况下Exportin 1表达最高。研究发现TP53可能通过结合XPO1启动子抑制XPO1基因表达，而E2F1在RB1失活后直接结合XPO1基因启动子诱导XPO1转录（E2F1是RB1失活时被激活的主要转录因子）。此外，TP53和RB1双重失活的肿瘤细胞对selinexor药物表现出更高的敏感性。这些结果表明，在LUAD和PRAD中，TP53和RB1的功能缺失会导致XPO1的表达上调，增加了selinexor的治疗窗口。

研究人员使用前列腺NE转化模型进行的移植实验显示，恩杂鲁胺和selinexor单药治疗初期，TP53/RB1双基因缺失的肿瘤对药物比较敏感，但随着时间的推移，肿瘤逐渐产生耐药性。然而，恩杂鲁胺和selinexor的联合治疗效果持久，使肿瘤复发的时间延长约一倍，且没有引起额外的毒性。这说明Exportin 1可以成为预防NE转化的潜在治疗靶点。此外，研究人员还考察了恩杂鲁胺和selinexor对肿瘤中NE标记物表达和谱系可塑性的影响，结果显示恩杂鲁胺治疗导致NE细胞亚群和NE标记物增加，而恩杂鲁胺与selinexor的联合治疗则可以抑制这种变化。研究还表明，联合治疗可能无法逆转已经发生的NE转化，但是Exportin 1抑制剂与靶向治疗联合可以预防或延缓LUAD和PRAD中的NE复发。

接下来，研究人员通过转录组数据分析探索了Exportin 1抑制对NE复发的作用机制。研究发现，通过抑制Exportin 1，可以干扰与NE转化相关的多个通路，包括上皮间质转化、干细胞特性和信号传导通路。联合治疗中使用selinexor可导致这些通路的下调表达。研究发现，参与维持干细胞能力的转录因子SOX2在NE转化中起关键作用，并在SCLC中过表达。恩杂鲁胺单药治疗诱导细胞SOX2的表达，联合使用selinexor则可以抑制对SOX2的诱导表达。临床观察和细胞实验结果证明SOX2的上调参与NE转化，并且selinexor通过调控SOX2来抑制NE转化。

综上所述，研究人员探究了Exportin 1在肺癌和前列腺癌NE转化中的作用。在这两种类型的癌症中，由于TP53和/或RB1基因的遗传失活导致Exportin 1在NE转化早期上调。Selinexor可以抑制体内的NE转化，延长肿瘤对靶向治疗的响应。机制研究表明，抑制 Exportin 1 通过阻断肿瘤细胞的SOX2上调抑制NE转化的发生。该研究证明Exportin 1可以作为抑制高风险腺癌患者NE转化的治疗靶点，用于肺腺癌和前列腺腺癌中神经内分泌转化的预防或治疗。

https://www.science.org/doi/epdf/10.1126/scitranslmed.adf7006

制版人：十一

参考文献

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